平滑肌特异性HuR基因敲除通过调控Runx2表达减轻血管钙化的机制研究

本研究针对血管钙化这一心血管疾病的重要病理特征，通过构建平滑肌特异性HuRSMKO小鼠模型，首次揭示RNA结合蛋白HuR通过激活ATF4/Runx2通路促进血管平滑肌细胞(VSMCs)成骨样分化。研究发现HuR缺失显著减轻钙磷沉积，为靶向干预血管钙化提供了新策略。

　　

随着全球老龄化加剧，血管钙化已成为心血管疾病致死的"隐形杀手"。这种血管壁上的异常钙盐沉积，不仅导致动脉硬化、心肌缺血，更是糖尿病肾病和慢性肾脏病患者的"死亡加速器"。传统观点认为这是不可逆的退化过程，但最新研究表明，血管钙化竟与骨骼发育类似——是受精密调控的主动过程。其中，血管平滑肌细胞(VSMCs)变身"成骨细胞"的关键角色Runx2虽已被锁定，但谁在幕后操控这个"变形记"仍是个谜。

山东大学齐鲁医院心血管研究所的Ang Chen团队在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》发表突破性研究。他们发现RNA世界的"交通警察"——人类抗原R(HuR)，竟是血管钙化的隐形推手。研究人员运用Cre-loxP系统构建平滑肌特异性HuR敲除小鼠(HuR^SMKO)，结合腺病毒转染、免疫共沉淀等关键技术，首次描绘出"钙化刺激→ATF4激活→HuR上调→Runx2稳定→血管成骨"的完整分子路线图。

高钙高磷环境激活HuR表达

在模拟尿毒症、糖尿病等病理条件的培养体系中，磷酸盐、葡萄糖、地塞米松等刺激使VSMCs内的HuR蛋白水平激增2-3倍，同时伴随成骨标志物Runx2和MSX2的同步上调。更惊人的是，在5/6肾切除诱导的血管钙化模型中，钙化血管壁出现HuR蛋白的异常聚集。

HuR缺失阻断钙化级联反应

HuR^SMKO小鼠在β-甘油磷酸盐诱导下，血管钙盐沉积减少60%，ALP活性下降45%。机制研究发现，HuR像"分子胶水"般结合Runx2 mRNA的3'-UTR区，使其半衰期延长3倍。而使用抑制剂CMLD-2阻断HuR-RNA相互作用后，Runx2蛋白水平骤降70%。

ATF4-HuR轴的全新调控路径

研究人员首次鉴定出ATF4是HuR的转录开关。在钙化刺激下，ATF4结合HuR启动子特定区域，驱动其表达。反之，ATF4敲除可使HuR表达量降低80%，有效阻断VSMCs向成骨样细胞转化。

这项研究颠覆性揭示：血管钙化并非不可控的退化，而是可干预的主动调控过程。平滑肌细胞中的HuR如同"钙化计时器"，通过稳定Runx2 mRNA推动血管壁"骨化"。该发现不仅为HuR靶向药物研发提供理论依据，更提示ATF4-HuR-Runx2通路可能成为糖尿病血管病变、慢性肾病血管钙化的共同治疗靶点。特别值得注意的是，研究采用的平滑肌特异性基因敲除策略，为精准干预血管病变同时避免全身副作用提供了范本。