YAP/TEAD1/NCOA4信号轴通过铁自噬调控终板软骨细胞铁死亡促进椎间盘退变的机制研究

本研究针对椎间盘退变(IDD)的核心诱因——软骨终板(CEP)退行性变，首次揭示氧化应激通过激活YAP/TEAD1/NCOA4信号轴诱导CEP软骨细胞铁死亡的新机制。研究人员采用临床样本和小鼠LSI模型，结合Verteporfin干预实验，证实靶向该轴可有效缓解CEP退变，为IDD治疗提供全新靶点。

　　

腰痛困扰着全球约5.4亿人，其中椎间盘退变(IDD)是最常见的罪魁祸首。就像三明治里的奶酪层，椎间盘上下两片软骨终板(CEP)的退化会直接导致椎间盘"塌陷"。但令人困惑的是，尽管已知氧化应激是CEP退化的推手，其具体作案手段却始终成谜。近年来，铁死亡(Ferroptosis)——这种铁依赖的新型细胞死亡方式在退行性疾病中崭露头角，而Yes相关蛋白(YAP)作为细胞命运的"调控开关"，其在CEP铁死亡中的角色仍属未知领域。

为破解这个生物学"悬案"，研究人员展开系统性研究。通过分析人类CEP组织样本和小鼠腰椎不稳定(LSI)模型，发现YAP在退变CEP中异常活跃。当用基因剪刀(YAP-siRNA)或临床药物Verteporfin(VP)阻断YAP后，软骨细胞内的"铁灾难"显著缓解——铁离子堆积减少、脂质过氧化产物下降、救命稻草GSH含量回升。这些线索都指向：YAP可能是操控铁死亡的"幕后黑手"。

研究团队运用三大关键技术锁定证据链：CUT&RUN-qPCR揭示YAP与TEAD1转录因子在NCOA4基因上的结合位点；双荧光素酶报告系统(Dual-LUC)证实这对"犯罪搭档"能激活NCOA4转录；免疫荧光共定位则捕捉到YAP/TEAD1/NCOA4"共犯结构"的形成。最令人振奋的是，小鼠实验显示VP治疗能有效保护CEP结构，延缓IDD进程。

分子机制层面，研究描绘出完整的信号通路：氧化应激→YAP核转位→TEAD1结合→NCOA4转录上调→铁蛋白吞噬(Ferritinophagy)→铁死亡。其中NCOA4作为"铁蛋白粉碎机"，其表达量直接决定细胞内游离铁浓度。当研究人员阻断这个链条任一环节，CEP细胞的"铁中毒"症状都明显改善。

这项发表于《Journal of Orthopaedic Translation》的研究具有双重突破：理论上，首次建立YAP-TEAD1-NCOA4轴与铁死亡的因果关系，填补了CEP退变机制的认知空白；临床上，老药VP的新用途为IDD治疗提供现成方案。更深远的意义在于，该发现可能拓展至其他退行性疾病——从骨关节炎到神经退行性疾病，凡存在氧化应激与铁代谢紊乱的病理过程，都可能从这个调控轴找到突破口。正如研究者强调，针对YAP/TEAD1/NCOA4轴的干预策略，或将成为对抗组织退变的"通用武器"。