基于水凝胶的双响应药物递送系统通过调控NF-κB/MAPK通路缓解椎间盘退变

针对椎间盘退变（IDD）治疗中药物递送效率低和微环境适配性差的问题，研究人员开发了一种基于动态共价键的双响应水凝胶系统（HPPC），通过负载塞来昔布（CLX@PDA）纳米颗粒实现ROS/pH触发释药。该研究证实HPPC能协同调控COX2-PGE2-NF-κB和TNFα-P38-MAPK通路，显著改善髓核细胞（NPCs）氧化应激和炎症，为IDD治疗提供新策略。

　　

腰痛困扰着全球数亿人，其首要病因——椎间盘退变（IDD）如同脊柱中的"定时炸弹"，不仅导致组织结构性破坏，更伴随持续的炎症风暴和氧化损伤。尽管塞来昔布等抗炎药能缓解症状，但椎间盘（IVD）独特的"无血管"特性使口服药物难以抵达靶点，而反复注射又可能加速组织损伤。更棘手的是，传统水凝胶如同"迟钝的邮差"，无法感知退变微环境的高活性氧（ROS）和低pH特征，导致药物释放与病理进程"脱节"。

针对这一难题，重庆大学的研究团队在《Acta Biomaterialia》发表突破性成果，通过动态化学键工程构建了智能响应型水凝胶HPPC。该系统由透明质酸（HA-ADH-PBA）、聚乙二醇（PEG-FBA）和塞来昔布负载的聚多巴胺（CLX@PDA）纳米颗粒组成，犹如配备"环境雷达"的药物仓库，能精准响应退变椎间盘的生化信号。研究证实，HPPC不仅恢复椎间盘力学功能，更通过双重通路调控实现"炎症-氧化"双靶向治疗，为IDD治疗提供全新范式。

关键技术包括：1）通过Schiff碱和硼酸酯键构建动态网络；2）利用碱性乙醇溶液制备CLX@PDA纳米颗粒（200nm）；3）建立大鼠IDD模型进行体内验证；4）采用RNA测序解析NF-κB/MAPK通路机制。

材料与方法

研究团队首先对HA进行ADH和PBA双修饰，与PEG-FBA通过动态键交联，形成具有ROS/pH双响应的三维网络。CLX@PDA纳米颗粒通过多巴胺氧化聚合制备，STEM mapping证实其成功载药。流变学测试显示HPPC具有剪切稀化特性（粘度从10⁵Pa·s降至10²Pa·s），适合注射给药。

结果与讨论

微环境响应特性

在10mM H₂O₂和pH5.0条件下，HPPC的CLX累积释放率达78%，显著高于生理条件（32%）。DPPH实验显示其ROS清除效率达85%，SEM显示降解速率与微环境恶化程度正相关。

体外治疗效果

IL-1β诱导的NPCs模型中，HPPC组MMP13表达降低62%，同时Col II和ACAN合成增加2.3倍。Western blot显示p-p65/p-IκB-α和p-P38表达量分别下降71%和68%，证实其对NF-κB/MAPK通路的双重抑制。

体内功能恢复

MRI显示IDD大鼠的Pfirrmann分级从IV级改善至II级，组织学评分降低80%。免疫荧光证实HPPC组NPCs中SOD2表达提升3倍，TNF-α阳性细胞减少87%，椎间盘高度指数恢复至正常组的92%。

结论与展望

该研究开创性地将动态共价化学与纳米医学结合，构建的HPPC系统实现了三大突破：1）时空可控的药物释放；2）力学性能与降解速率的动态平衡；3）炎症-氧化应激的协同调控。分子对接分析揭示CLX与IKKβ和P38的强结合力（结合能<-7kcal/mol），为后续药物设计提供靶点线索。这种"感知-响应-治疗"一体化策略，不仅适用于IDD，更为其他乏血管组织疾病（如骨关节炎）的治疗开辟新路径。