神经生长因子通过调控p38 MAPK通路缓解铜诱导肝损伤的机制研究

本研究针对铜(Cu)毒性导致的肝损伤问题，通过建立小鼠模型探究神经生长因子(NGF)通过p38 MAPK通路对氧化应激、炎症和凋亡的调控作用。结果表明NGF能显著改善CuSO4引起的肝功能指标(ALT/AST)异常、抗氧化系统失衡(GSH/TAC)及组织病理损伤，该保护作用可被p38抑制剂SB203580逆转，为氧化性肝损伤治疗提供了新靶点。

　　

铜作为人体必需微量元素，在酶促反应和抗氧化防御中扮演关键角色，但过量积累会导致严重肝损伤。目前研究发现，铜通过诱发活性氧(ROS)和活性氮(RNS)过度生成，引发肝细胞氧化应激、炎症和凋亡。然而，针对铜毒性的特异性治疗策略仍显不足。神经生长因子(NGF)作为神经营养因子家族成员，近年被发现具有超出神经系统的广泛生物学功能，但其在肝脏保护中的作用机制尚未阐明。

为探索这一科学问题，巴勒克埃西尔大学（Bal?kesir University）的研究团队在《Journal of Trace Elements in Medicine and Biology》发表重要研究。通过建立铜诱导的小鼠肝损伤模型，结合p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路抑制剂SB203580的干预，系统评估了NGF对肝功能、氧化应激指标和组织病理的影响。研究采用64只BALB/c小鼠，分为8组进行不同组合的CuSO₄、NGF和SB203580腹腔注射，运用组织病理学、免疫组化、生化检测和分子生物学技术开展多维度分析。

【主要技术方法】

研究采用20 mg/kg CuSO₄腹腔注射建立肝损伤模型，通过检测血清ALT/AST水平评估肝功能；采用比色法测定丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(TAC)等氧化应激指标；免疫组化分析Caspase 3/8凋亡标志物；qPCR检测IL-1β、TNF-α等炎症因子表达；并利用p38 MAPK特异性抑制剂SB203580验证通路机制。

【研究结果】

1. Histopathology：CuSO₄组出现典型肝细胞水肿变性、空泡变性和局灶性坏死，NGF干预显著改善病理改变，该效应被SB203580抵消。

2. Biochemical markers：铜暴露导致ALT/AST升高2.8倍，MDA和总氧化状态(TOC)显著增加，同时谷胱甘肽(GSH)和TAC下降50%。NGF使这些指标恢复近正常水平。

3. Molecular mechanisms：NGF抑制铜诱导的caspase-3/8活化，降低IL-6、TNF-α等促炎因子表达，其保护作用依赖p38 MAPK通路激活。

【结论与意义】

该研究首次证实外源性NGF通过调控p38 MAPK信号通路，有效缓解铜诱导的肝细胞氧化损伤、炎症反应和程序性死亡。具体表现为：（1）恢复抗氧化系统GSH/TAC平衡；（2）降低iNOS（诱导型一氧化氮合酶）和硝基酪氨酸等硝化应激标志物；（3）抑制促凋亡因子caspase-3/8活化。这些发现不仅深化了对NGF多器官保护作用的认识，更为重金属中毒和氧化应激相关肝病提供了潜在治疗策略。研究者Y?lmaz ?i?remi?等特别指出，p38 MAPK作为NGF下游关键效应分子，其抑制剂SB203580能完全阻断NGF的保护效应，提示该通路是未来药物开发的重要靶点。

这项由巴勒克埃西尔大学科学研究院资助的研究（项目号2022/038），为临床转化提供了重要实验依据。后续研究可进一步探索NGF给药剂量优化、长期疗效评估及其与其他MAPK通路（如JNK、ERK）的交互作用，推动其从基础研究向临床应用迈进。