天然环四肽立体异构体与二异肽素四立体异构体的晚期骨架多样化合成研究

研究人员通过开发环肽骨架8的晚期多样化策略，利用交叉复分解反应与烯烃9a-b合成α,β-不饱和酮7a-b，经氢化高效获得天然环四肽立体异构体5a-b，并进一步通过立体选择性还原制备二异肽素1的四种异构体（1a-d），为环肽类药物的立体构效关系研究提供了新方法。

　　

在天然产物药物开发领域，环肽类化合物因其独特的刚性结构和多样的生物活性备受关注。然而，这类分子的立体化学复杂性极大限制了其结构修饰与构效关系研究。以二异肽素(Diheteropeptin)为代表的环四肽家族展现出的显著生物活性，更凸显了建立高效立体异构体合成方法的迫切性。

研究人员设计了一条创新的合成路线：首先以环肽骨架8为模板，通过与从对映体乳酸甲酯10制备的烯烃9a-b进行交叉复分解反应(Cross-metathesis)，高效构建了关键中间体α,β-不饱和酮7a-b。随后的氢化反应以良好收率获得天然环四肽的两个立体异构体5a-b。更精彩的是，团队通过两种不同的还原体系实现了精准的立体控制——使用三叔丁氧基铝氢化锂(LiAlH(O-t-Bu)₃)进行syn-选择性还原得到1a和1c，而三乙基硼氢化锂(LiEt₃BH)则实现anti-选择性还原，获得伪对映体1b和1d。

关键技术包括：1）基于烯烃复分解的骨架修饰策略；2）立体选择性氢化/还原反应体系优化；3）多步反应的高效串联。

研究结果部分显示：

1. 模板构建与修饰：环肽骨架8的柔性设计使其可兼容后续多种转化，交叉复分解反应收率达75-82%。
2. 立体异构体控制：氢化步骤中通过底物控制实现了5a-b的立体选择性合成（dr值>5:1）。
3. 二异肽素合成：syn-还原的1a/c与anti-还原的1b/d形成互补立体阵列，所有产物经NMR和HPLC确认纯度>95%。

该研究的意义在于：首次从共同前体8出发，通过2-3步反应构建了包含6种立体异构体的化合物库，为阐明环肽立体化学与生物活性的关系建立了平台。方法学中发展的晚期骨架多样化策略，尤其适用于其他复杂环肽的结构修饰。《Asian Journal of Organic Chemistry》发表的这项成果，为天然产物衍生化提供了可扩展的新范式。