分子碘催化烯胺酮与对醌甲基化物的1,6-共轭加成反应：绿色合成不对称二芳基甲基功能化烯胺酮衍生物

研究人员针对过渡金属催化剂成本高、环境污染等问题，开发了分子碘(I2)催化的烯胺酮与对醌甲基化物(p-QMs)的1,6-共轭加成反应。该金属游离方案在温和条件下高效合成了结构多样的不对称二芳基甲基功能化烯胺酮衍生物，具有优异的官能团耐受性和克级放大潜力，为绿色有机合成提供了新策略。

　　

在当代有机合成化学领域，开发环境友好、高效经济的催化体系始终是研究人员追求的目标。传统过渡金属催化剂虽然高效，但存在成本高昂、金属残留污染等问题，特别是在药物合成中可能影响最终产品的安全性。与此同时，不对称二芳基甲基结构广泛存在于具有生物活性的分子中，如何绿色高效地构建这类结构成为合成化学的重要挑战。对醌甲基化物(para-quinone methides, p-QMs)作为重要的合成中间体，其1,6-共轭加成反应是构建碳-碳键的有效途径，但通常需要过渡金属催化或强酸条件。

针对这些问题，研究人员开发了一种创新的分子碘(I₂)催化体系，实现了烯胺酮与p-QMs的1,6-共轭加成反应。这项发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》上的研究，突破了传统金属催化剂的限制，在室温条件下高效合成了系列结构多样的不对称二芳基甲基功能化烯胺酮衍生物。该方法不仅操作简便，而且展现出优异的官能团耐受性和克级放大潜力，为绿色有机合成提供了新思路。

研究采用分子碘催化、底物范围考察、克级放大实验等关键技术方法。通过系统优化反应条件，确定了0.2当量I₂在二氯甲烷溶剂中的最佳催化体系。研究人员考察了包括芳氨基环己烯酮和N-烷基芳氨基马来酰亚胺在内的多种烯胺酮底物，以及带有不同电子效应取代基的p-QMs，证实了该方法的普适性。

在"底物范围考察"部分，研究发现无论是给电子基团（如甲氧基、甲基）还是吸电子基团（如硝基、卤素）取代的p-QMs，都能以良好至优秀的产率得到目标产物。特别值得注意的是，杂环取代的p-QMs也表现出良好的反应性，拓展了该方法在药物分子合成中的应用前景。对烯胺酮底物的研究表明，芳氨基环己烯酮和N-烷基芳氨基马来酰亚胺两类结构都能高效参与反应，其中马来酰亚胺类底物因额外的羰基吸电子效应显示出更高的反应活性。

"机理研究"部分通过控制实验和文献对比，提出了合理的反应机理：分子碘首先活化p-QMs的甲基ene位，随后烯胺酮的β-碳亲核进攻生成中间体，最后通过质子转移和碘离子离去完成催化循环。该机理解释了为什么无需额外添加剂就能高效推进反应，也阐明了温和条件下实现选择性质子转移的关键因素。

在"克级规模实验"中，研究人员成功将反应规模放大至克级，产率保持与毫克级相当，证实了该方法的实用价值。与现有方法相比，该I₂催化体系避免了贵金属催化剂的使用，反应条件温和（室温）、时间短（多数在12小时内完成）、后处理简单（仅需过滤和柱层析），且催化剂成本低廉，具有明显的技术和经济优势。

这项研究的创新性在于：首次将分子碘催化应用于烯胺酮与p-QMs的1,6-共轭加成反应；开发了环境友好的金属游离合成策略；实现了温和条件下高区域选择性的碳-碳键构建；制备的产物具有重要的药物化学应用价值。特别值得关注的是，该方法展示的优异官能团兼容性使其能够用于复杂分子的后期修饰，为药物发现提供了新的结构修饰工具。未来，该催化体系有望拓展至其他类型的不对称共轭加成反应，并应用于具有生物活性的天然产物和药物分子的合成中。