综述：氧杂环丁烷的形成、反应活性及天然产物的全合成

这篇综述系统总结了氧杂环丁烷（oxetanes）作为四元环单醚在药物化学和合成领域的应用进展，涵盖其构建策略（如Williamson成醚、[2+2]环加成）、衍生化方法（如3-氧杂环丁酮功能化）以及开环/扩环反应，重点解析了含氧杂环丁烷天然产物（如紫杉醇taxol、氧杂环丁霉素oxetin）的全合成路线，为生物等排体（bioisosteres）设计和杂环化合物开发提供重要参考。

　　

氧杂环丁烷：从分子特性到生物应用

引言

氧杂环丁烷作为四元环单醚，其发现可追溯至1870年Reboul首次合成未取代母体结构。1984年Luger和Buschmann通过X射线分析证实其非平面构型（8.7°褶皱角），远小于环丁烷的30°。25.5 kcal/mol的环张力使其成为强氢键受体，甚至优于醛、酮等羰基化合物，仅弱于酰胺类。

药物化学中的价值

Carreira团队开创性地提出3-取代氧杂环丁烷可作为羰基和偕二甲基的生物等排体：

• 代谢稳定性：抵抗水解和α-碳差向异构化

• 极性调控：氧桥降低偕二甲基的脂溶性

  代表性药物包括：

• 阻断沙利度胺外消旋化的氧杂环丁烷类似物1

• 口服/注射两用的IDO1抑制剂2

• 呼吸道合胞病毒治疗剂ziresovir（已完成III期临床）

天然存在与生物活性

尽管自然界中罕见，但部分天然产物如紫杉醇（微管稳定剂）、oxetanocin A（抗HIV）和merrilactone A（神经营养剂）均含氧杂环丁烷结构。2010年后仍不断有新成员被发现，如2017年分离的compositacin D和2020年代的daphnepapytone C。

四元环构建策略

C-O键成环反应

Williamson成醚仍是主流方法，但面临Grob碎片化竞争。创新案例如：

• Moody通过1,4-C-H插入/环化串联反应构建螺环氧杂环丁烷8

• Silvi开发的光催化醇C-H官能化策略，利用乙烯基锍盐28实现温和环化

环氧化合物开环：

• Rousseau报道的硅导向溴环化反应，以49为底物立体选择性合成50

• McLaughlin的氢硅化/碘环化序列高效制备四取代氧杂环丁烷53

[2+2]环加成

Paternò-Büchi反应：

• Aitken实现可见光介导的α-酮酸酯78与烯烃77环化，收率>90%

• Yoon开发手性铱催化剂86，首次实现喹诺酮类84的不对称[2+2]环化（ee>90%）

形式环加成：

• Scheidt的NHC催化三氟甲基酮与联烯酸酯[2+2]环化，获得烷叉基氧杂环丁烷95

• Nair团队用DBU催化1,2-二羰基化合物类似转化

3-氧杂环丁酮衍生化

新型C-C键形成

• Shenvi设计Fe-Ni双催化体系，实现烯烃氢芳基化合成3-芳基氧杂环丁烷146

• Bull团队开发3-芳基-3-羧酸152的Friedel-Crafts烷基化/氧化裂解序列

生物电子等排体构建

• Terrett通过光氧化还原/Ni催化，将氨基酸155转化为3-氨基氧杂环丁烷156

• 突破性方法：Bull的脱氟磺酰化偶联（169）与Soós的苯并三氮唑化学（170→171），为酰胺模拟提供模块化方案

反应性探索

开环反应

分子内过程：

• Vanderwal用BF₃催化氧杂环丁烷-烯酮179重排为呋喃181

• Kuduk通过酰胺化/Ullmann偶联串联反应构建多环哌啶193

不对称开环：

• Jacobsen使用方酰胺催化剂286实现TMSBr促进的动态动力学拆分（ee>95%）

• Kleij的Cu-双恶唑啉289体系催化炔基氧杂环丁烷288区域选择性胺解开环

扩环反应

• Lacour报道Ru催化重氮酯[4+1]插入，生成七元环二氧杂环庚烯293

• Koenigs开发光促稳定卡宾插入策略，高效构建四氢呋喃298

• 徐团队发现磺酰鎓叶立德330在强酸下引发芳基氧杂环丁烷扩环，立体专一性获得trans-二取代四氢呋喃331

天然产物全合成典范

氧杂环丁霉素（Oxetin）

Aitken的3步关键合成：

1. 光促Boc-烯胺342与丁醛酸酯343的[2+2]环加成

2. 手性HPLC拆分或恶唑烷酮诱导结晶

3. 全局脱保护获得克级产物

紫杉醇（Taxol）

Inoue的28步全合成亮点：

• 自由基偶联构建AB环核心396（Et₃B/O₂引发）

• Pd催化大环关环（399）

• 分子内Williamson反应形成氧杂环丁烷（401）

• β-内酰胺402的立体选择性接枝

其他明星分子

• Merrilactone A：Zhang通过光化学脱氢/环氧化串联构建五环骨架

• Dictyoxetane：Magauer利用碘醚化策略完成[4.2.1.0^3,8]壬烷独特骨架

未来展望

氧杂环丁烷化学仍存在诸多挑战：

1. 开发更温和的立体选择性C-O键活化方法

2. 探索氧杂环丁烷在PROTACs和共价抑制剂中的应用

3. 天然产物生物合成途径的仿生模拟

   随着光催化、电化学等新技术的引入，这一领域必将持续焕发活力。