综述：干燥综合征的新型治疗策略：文献系统评价

《Best Practice & Research Clinical Rheumatology》：Novel therapies in Sj?gren’s disease: A systematic review of the literature

这篇综述系统评价了近10年干燥综合征(SjD)治疗领域的最新进展，重点探讨了靶向B细胞(CD40/BAFF-R)、干扰素(IFNα)信号通路和NF-κB转录因子的创新疗法，同时指出临床试验设计需改进结局指标(ESSDAI/ESSPRI)并增强患者分层。

　　

干燥综合征的治疗困境与突破

作为第二常见的自身免疫性风湿病(AIRD)，干燥综合征(SjD)以淋巴细胞浸润外分泌腺为特征，70%患者伴随关节炎症、间质性肺病等腺外表现。尽管传统治疗局限于缓解症状，近年针对发病机制的核心环节——包括B细胞异常活化、干扰素信号失调和共刺激分子异常——的创新疗法正带来治疗范式的转变。

B细胞靶向治疗的得失

CD20单抗利妥昔单抗的3期临床试验(TRACTISS，N=133)虽未改善主要终点(疲劳和口干VAS评分)，但超声显示唾液腺回声结构显著改善(p=0.03)。BAFF受体抑制剂ianalumab在190人研究中使ESSDAI评分呈现下降趋势(1.92分，p=0.092)，同时刺激唾液流率显著提高(p=0.037)。最具突破性的是CD40L拮抗剂dazodalibep的2期研究：系统性受累患者ESSDAI降低6.3分(p=0.0167)，高症状负荷患者ESSPRI改善1.8分(p=0.0002)。

靶向关键信号通路的探索

PI3Kδ抑制剂seletalisib使ESSDAI呈现2.59分下降趋势，而RNase-Fc融合蛋白RSLV-132通过降解RNA显著改善精神疲劳(PRoF评分下降1.53分，p=0.04)。值得注意的是，NF-κB抑制剂艾拉莫德使ESSPRI从4.5降至3.0(p=0.024)，同时改善VAS评分和Schirmer试验。

局部治疗的创新进展

眼部治疗中，0.1%氟米龙滴眼液较环孢素更快缓解结膜充血(p=0.035)，他克莫司滴眼液使Schirmer试验值增加5.43mm(p=0.0006)。口服治疗方面，苹果酸含片使口干问卷评分降低0.4分(p<0.05)。

临床试验设计的反思

当前研究存在明显局限性：45%试验存在偏倚风险，主要源于随访缺失(11/20研究)和盲法缺陷；患者 demographics 显示94%为女性，83%为白种人，限制结论普适性。新型复合终点指标CRESS和STAR正在验证中，可能提高未来试验灵敏度。

未来发展方向

32种新药正在研发中，包括FcRn抑制剂nipocalimab(ESSDAI改善6.4分，p=0.002)和CAR-T细胞疗法。关键挑战在于建立敏感的生物标志物体系、延长观察期至评估淋巴瘤预防效果，以及采用表型分层(如JOQUER研究显示的HCQ对高症状亚组更有效)来优化试验设计。