糖尿病视网膜病变中二硫键凋亡关键基因的鉴定及调控生物标志物的生物信息学分析

研究人员针对糖尿病视网膜病变(DR)发病机制中二硫键凋亡(disulfidptosis)的作用机制尚不明确的问题，通过分析GSE102485和GSE160306数据集，结合WGCNA和PPI网络分析，鉴定出ITGAM、C1QA、SPI1、TYROBP和FCGR2B五个关键生物标志物。研究发现这些基因与记忆B细胞、滤泡辅助T细胞等免疫浸润显著相关，并富集于凋亡和核糖体通路。研究还预测了贝伐珠单抗等靶向药物，为DR的早期诊断和治疗提供了新思路。

　　

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最常见的微血管并发症，已成为全球工作年龄人群视力障碍的首要原因。随着糖尿病患病率的持续攀升，预计到204年全球将有6亿糖尿病患者，其中三分之一可能发展为DR。尽管目前针对增殖性DR(PDR)的激光光凝、抗VEGF药物注射等治疗手段取得显著进展，但现有疗法存在副作用大、费用高昂等局限性。更令人担忧的是，DR早期诊断困难，当患者出现明显症状时往往已错过最佳干预时机。在这一背景下，探索新的发病机制和早期生物标志物显得尤为重要。

近年来，一种新型细胞死亡方式——二硫键凋亡(disulfidptosis)引起了学界关注。这种由二硫化物应激诱导的细胞死亡以细胞骨架蛋白和F-actin的降解为特征，但其在DR中的具体作用机制尚不明确。针对这一科学问题，来自国内的研究团队通过整合生物信息学分析和动物实验，首次系统揭示了二硫键凋亡相关基因在DR中的调控网络和诊断价值。相关研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。

研究人员首先从GEO数据库获取了GSE102485和GSE160306两个DR相关数据集，运用加权基因共表达网络分析(WGCNA)和差异表达基因(DEGs)分析鉴定出176个共同差异基因。通过蛋白互作网络(PPI)的MCC算法筛选出ITGAM、C1QA、SPI1、TYROBP和FCGR2B五个核心生物标志物。为验证这些发现，研究团队采用C57BL/KsJ-db/db糖尿病模型小鼠，在不同周龄(4、6、10、16周)通过实时定量PCR(qPCR)检测了视网膜组织中这些标志物的表达动态。

研究结果显示，在db/db小鼠视网膜中，ITGAM和FCGR2B的表达呈现独特的"先升后降"模式：在6周龄时分别达到对照组的1.5倍和2倍，但在10周后显著低于对照组。这种动态变化提示二硫键凋亡可能在DR早期发挥重要作用。免疫浸润分析发现这些标志物与记忆B细胞、滤泡辅助T细胞(Tfh)等免疫细胞亚群显著相关，其中FCGR2B和ITGAM与记忆B细胞呈负相关。通路富集分析表明，C1QA、FCGR2B和ITGAM主要参与凋亡通路，而SPI1和TYROBP则富集于核糖体通路。

尤为重要的是，研究人员构建了lncRNA-miRNA-mRNA调控网络，发现长链非编码RNA MALAT1与多个标志物存在共调控关系。药物预测分析则显示，贝伐珠单抗(Bevacizumab)、达利珠单抗(Daclizumab)和帕利珠单抗(Palivizumab)可同时靶向C1QA和FCGR2B，为DR治疗提供了新的潜在选择。

这项研究首次系统揭示了二硫键凋亡相关基因在DR中的表达特征和调控网络。ITGAM(编码CD11b)、SPI1(编码PU.1)和TYROBP(编码DAP12)作为小胶质细胞功能的关键调控因子，其表达变化反映了DR进程中神经炎症的演变规律。而补体成分C1QA和Fc受体FCGR2B的动态变化则提示补体系统和体液免疫在DR发病中的重要作用。这些发现不仅深化了对DR发病机制的认识，更为重要的是，为开发基于二硫键凋亡调控的新型诊疗策略提供了理论依据。特别是ITGAM和FCGR2B在6周龄时的短暂高表达，可能成为早期诊断的时间窗口标志物。

研究也存在一些局限性，如样本量较小、机制研究不够深入等。未来需要更大规模的临床验证和更细致的机制探索，特别是二硫键凋亡与已知的细胞死亡方式如凋亡(apoptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)之间的交互作用。此外，预测的靶向药物如贝伐珠单抗在DR中的实际疗效也有待进一步验证。尽管如此，这项研究为理解DR的分子机制开辟了新视角，其发现的关键生物标志物和调控网络有望成为未来精准诊疗的重要靶点。