基于Bliss和Chou-Talalay模型的伏立诺他与阿霉素最佳协同比例计算及抗乳腺癌作用验证

【编辑推荐】本研究针对乳腺癌治疗中药物协同比例缺乏标准化的问题，通过Bliss独立模型和Chou-Talalay方法系统评估HDAC抑制剂SAHA与化疗药DOX的协同效应，发现30:1为最佳药物比例，并在2D/3D模型中验证其强效抗肿瘤作用，为克服耐药性及优化联合用药方案提供新思路。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤之一，其治疗面临分子异质性、耐药性复发和标准化疗毒性三大难题。尤其对于晚期患者，阿霉素(DOX)等蒽环类药物的心脏毒性和获得性耐药严重限制疗效。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)伏立诺他(SAHA)通过表观遗传调控和氧化应激增敏等机制，展现出与DNA损伤药物的协同潜力，但两者最佳配比始终缺乏系统研究。

俄罗斯科学基金会资助的研究团队创新性地采用双模型计算策略——基于概率论的Bliss独立模型与基于质量作用定律的Chou-Talalay方法，对SAHA/DOX组合进行全维度评估。通过Combenefit和CompuSyn软件分析发现，30:1的SAHA/DOX比例在MCF-7、MDA-MB-231等不同分子亚型乳腺癌细胞系中均呈现最强协同指数(CI<0.3)。特别在三维肿瘤球体模型中，该组合显著抑制肿瘤生长并降低半数抑制浓度(IC₅₀)。

研究关键技术包括：1) 计算机辅助药物设计(SwissADME预测药代动力学参数)；2) 多模型协同指数计算(Bliss评分与联合指数CI)；3) 跨维度验证体系(2D单层培养与3D肿瘤球体)；4) MTT法检测细胞活力。

【研究结果】

• 药代动力学兼容性：SAHA符合Lipinski五规则且口服生物利用度高，而DOX需静脉给药，提示联合用药需考虑给药途径优化。

• 协同效应验证：在luminal A型(T47D)和三阴性乳腺癌(MDA-MB-468)等细胞中，30:1比例使DOX的IC₅₀降低3-5倍，且显著增强凋亡标志物caspase-3活性。

• 机制探索：SAHA通过抑制核因子E2相关因子2(NRF2)通路，增强DOX诱导的活性氧(ROS)蓄积，克服肿瘤解毒防御机制。

【结论启示】

该研究首次建立HDAC抑制剂与蒽环类药物的标准化协同比例筛选流程，证实30:1的SAHA/DOX组合具有广谱抗乳腺癌活性。其重要意义在于：1) 为克服化疗耐药提供表观遗传调控新策略；2) 推动计算模型指导下的精准联合用药；3) 为纳米共递送系统设计提供比例依据。研究成果发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》，为后续临床转化研究奠定理论基础。