新型杂环有机化合物作为DPP-4、α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制剂的设计、合成与分子对接研究

针对2型糖尿病治疗药物开发需求，研究人员设计合成了一系列含吡唑和香豆素骨架的新型杂环化合物，通过FTIR、核磁共振及分子对接技术证实其可同时抑制DPP-4（IC50 20.08-22.51 μM）、α-淀粉酶（IC50 13.49-22.09 μM）和α-葡萄糖苷酶，为多靶点降糖药物研发提供新思路。

　　

糖尿病作为21世纪最棘手的代谢性疾病之一，其核心特征——血糖调控失衡正困扰着全球数亿患者。在2型糖尿病(T2DM)治疗领域，传统药物如胰岛素增敏剂和α-糖苷酶抑制剂虽能缓解症状，但普遍存在低血糖风险、靶点单一等局限。更令人担忧的是，随着病程延长，患者往往需要联合用药，这使得开发能同时作用于多靶点的新型降糖化合物成为当务之急。

在这样的背景下，Marmara University（马尔马拉大学）的研究团队将目光投向了杂环化合物这一"分子工具箱"。他们敏锐注意到，吡唑和香豆素这两种结构在既往研究中展现出对DPP-4（二肽基肽酶-4）、α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的三重抑制潜力，但如何通过理性设计将这些活性骨架优化为高效低毒的药物先导物，仍是悬而未决的科学难题。这项发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》的研究，正是通过精巧的分子工程给出了创新解决方案。

研究人员采用了两大关键技术路线：其一是基于Claisen-Schmidt缩合反应构建α,β-不饱和酮骨架，再通过1,4-共轭加成引入苯肼、氨基脲等药效团；其二是综合运用FTIR、¹H NMR、¹³C NMR和QTOF-MS（四极杆飞行时间质谱）进行结构确证。酶活性评价采用分光光度法，并借助分子对接技术解析相互作用机制。

【化学合成】

通过精准调控反应条件，团队成功制备出8个结构新颖的化合物，其中3a、3d、7a、7c四个衍生物在α-淀粉酶抑制测试中表现突出。特别值得注意的是，含2,5-二甲氧基苯基的3a化合物IC₅₀值达13.49 μM，较阳性对照阿卡波糖更具潜力。这种活性差异揭示了甲氧基取代位点与抑制效能的构效关系。

【酶抑制活性】

在DPP-4抑制筛选中，3b和7a分别展现出20.08 μM和22.51 μM的IC₅₀值，这与西格列汀等临床用药处于同一数量级。更令人振奋的是，这些化合物对α-葡萄糖苷酶也显示出广谱抑制性，实现了"一石三鸟"的药效特征。

【分子对接】

计算机模拟显示，7a的香豆素母核能与α-淀粉酶的His299形成关键氢键，而3b的酰胺键则通过与DPP4的Glu205/Glu206盐桥作用稳定结合。这种多重相互作用模式解释了为何在苯环邻位引入甲氧基能显著提升抑制活性。

这项研究的突破性发现在于：首次系统论证了吡唑-香豆素杂合体作为多靶点降糖药物的可行性。化合物3b和7a不仅具有与现有临床药物相当的效价，其独特的结构特征还避免了磺酰脲类药物常见的低血糖副作用。更深远的意义在于，研究提出的"药效团分布式设计"策略——即在分子不同区域精确布置甲氧基、酰胺键等功能基团，为后续抗糖尿病药物开发提供了可复用的分子设计范式。

正如研究者Nazenin Ak?n在讨论部分强调的，这些化合物展现的"多靶点协同效应"可能代表着糖尿病药物治疗的新方向。未来研究若能进一步优化这些先导物的生物利用度和毒性特征，或将催生出能同时调控胰岛素分泌、延缓碳水化合物吸收的全新药物类别，为T2DM患者带来更安全有效的治疗选择。