血管紧张素-(1-7)通过调节肠道-骨髓轴改善糖尿病肠道屏障功能障碍的机制研究

推荐：本研究针对糖尿病引发的肠道屏障破坏和骨髓异常造血问题，通过血管紧张素-(1-7)(Ang-(1-7))干预，发现其能通过Wnt3a/β-catenin通路修复肠道干细胞(Lgr5+Olfm4+ ISCs)，重塑肠道菌群（增加Akkermansiaceae/Bacteroidetes），降低血浆TMAO和LBP水平，从而改善肠道通透性和骨髓炎症微环境。该研究为糖尿病并发症治疗提供了新靶点。

　　

糖尿病引发的系统性炎症与多器官功能障碍密切相关，其中肠道屏障完整性破坏和骨髓异常造血是两大关键病理环节。肠道通透性增加导致细菌代谢产物如脂多糖(LPS)和氧化三甲胺(TMAO)进入循环，进而刺激骨髓过度产生促炎性单核细胞，形成恶性循环。尽管已知肾素-血管紧张素系统(RAS)在糖尿病并发症中起重要作用，但血管紧张素-(1-7)(Ang-(1-7))对肠道-骨髓轴的调控机制尚不明确。

美国北达科他州立大学（North Dakota State University）的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究中，采用db/db型2糖尿病小鼠和链脲佐菌素(STZ)诱导的1型糖尿病模型，通过渗透泵持续给予Ang-(1-7)干预4周。研究运用16S rRNA测序分析肠道菌群，流式细胞术检测骨髓单核/巨噬细胞亚群，免疫荧光和Western blotting评估肠道紧密连接蛋白(Claudin1/Occludin)和Wnt3a/β-catenin通路，并结合细胞因子芯片分析骨髓微环境变化。

研究首先发现糖尿病结肠存在ACE2/ACE失衡：db/db小鼠结肠ACE表达升高而ACE2降低，同时血管紧张素受体AT1R和MasR均上调。通过FITC-葡聚糖肠道通透性实验证实，Ang-(1-7)可显著降低糖尿病小鼠血浆FITC浓度（P<0.001），该效应被MasR拮抗剂A779阻断。组织学分析显示，Ang-(1-7)修复了db/db小鼠结肠上皮结构，增加杯状细胞数量（P<0.01）和黏液层厚度，并上调紧密连接蛋白表达。

在机制层面，研究揭示Ang-(1-7)通过激活Wnt3a/β-catenin信号促进肠道干细胞再生。免疫荧光显示db/db结肠Lgr5⁺Olfm4⁺ ISCs数量减少，经Ang-(1-7)干预后恢复至正常水平（P<0.05）。Western blotting证实该过程伴随活性β-catenin（去磷酸化形式）比例升高（P<0.01）和Wnt3a表达增加（P<0.05）。

关于骨髓造血调控，流式细胞术发现Ang-(1-7)可降低db/db小鼠外周血和骨髓中Ly6G^-CD11b⁺Ly6C^hi单核细胞比例（P<0.01），同时增加抗炎型M2巨噬细胞（Ly6C^loF4/80⁺），使M1/M2比值趋于正常（P<0.05）。CFU-GM集落形成实验进一步证实，Ang-(1-7)能纠正糖尿病骨髓祖细胞的髓系分化偏倚。

肠道菌群分析显示，Ang-(1-7)显著改变db/db小鼠微生物组成：降低厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比值（P<0.01），增加Akkermansiaceae（12.53% vs 2.14%）和Bacteroidaceae（2.95% vs 0.20%）丰度。Spearman相关性分析表明，Wnt3a水平与Muribaculaceae呈正相关，而与Lactobacillaceae负相关（P<0.05）。这些变化伴随血浆促炎因子TMAO和LBP水平下降（P<0.05）。

该研究创新性揭示了Ang-(1-7)通过双重机制改善糖尿病肠道-骨髓轴功能障碍：一方面通过Wnt3a/β-catenin通路修复肠道屏障，另一方面重塑肠道菌群抑制骨髓异常造血。这不仅为理解糖尿病并发症的器官间对话提供了新视角，也为开发靶向RAS系统的治疗策略奠定了理论基础。研究者特别指出，口服Ang-(1-7)制剂（如环糊精包合物）可能是未来临床转化的可行方向。