PKCζ通过调控BAG3介导的自噬通路成为胰腺导管腺癌治疗新靶点

胰腺癌治疗面临自噬抑制导致p62积累促进肿瘤的困境。研究人员发现非典型蛋白激酶C亚型zeta（PKCζ）通过下调BAG3抑制ATG5/Beclin-1通路，在不引起p62积累的前提下阻断自噬，增强MEK抑制剂疗效，为PDAC治疗提供新策略。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占病例的90%以上，五年生存率仅13%。这种恶性肿瘤具有高度异质性、纤维化间质和免疫抑制微环境等特点，导致化疗和免疫治疗效果有限。更棘手的是，PDAC细胞通过代谢重编程（metabolic rewiring）和自噬（autophagy）途径获得应激适应能力，而传统自噬抑制剂会引发p62/SQSTM1积累，反而促进肿瘤生长——这成为制约靶向自噬治疗的关键瓶颈。

四川大学华西口腔医院口腔疾病研究国家重点实验室的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究中，首次揭示非典型蛋白激酶C亚型zeta（PKCζ）通过调控BAG3-ATG5/Beclin-1轴特异性抑制自噬的新机制。研究人员采用shRNA敲降、免疫印迹和免疫荧光等技术，发现PKCζ抑制可下调BCL-2相关永生基因3（BAG3），减少自噬体形成关键蛋白ATG5和Beclin-1表达，且不引起p62积累。这种独特作用机制使PKCζ成为克服传统自噬治疗缺陷的理想靶点。

PKCζ抑制降低PDAC细胞生长并阻断自噬

通过两种shRNA敲降PKCζ后，MiaPaCa-2和PANC-1细胞增殖显著受抑。透射电镜显示自噬体数量减少，LC3B-II/LC3B-I比值下降，同时ATG5和Beclin-1表达降低，但p62未出现预期积累。这种表型区别于经典自噬抑制剂氯喹的作用模式。

PKCζ-BAG3调控轴的作用机制

RNA测序和染色质免疫共沉淀证实PKCζ通过转录调控下调BAG3表达。BAG3回补实验可逆转PKCζ缺失导致的生长抑制和自噬缺陷，证明BAG3是该通路的核心效应分子。值得注意的是，PKCζ抑制剂与MEK抑制剂联用产生协同抗肿瘤效应，为临床联合用药提供实验依据。

这项研究突破性地阐明PKCζ在PDAC中的双重调控机制：既维持基础自噬水平支持肿瘤生长，又避免p62积累的促癌副作用。Tongbo Zhu团队提出的靶向PKCζ-BAG3通路策略，为开发不引起p62蓄积的新型自噬调节剂奠定理论基础。该发现不仅解决自噬抑制剂临床应用的核心矛盾，其与MEK抑制剂的协同效应更为PDAC精准治疗提供新方案，对改善这种难治性肿瘤的预后具有重要转化价值。