CREM介导的LTBP1转录激活在三阴性乳腺癌放疗抵抗与免疫逃逸中的机制研究

针对三阴性乳腺癌(TNBC)放疗抵抗难题，研究人员通过分析GEO数据集发现FBXW7-CREM-LTBP1轴的关键作用。研究表明CREM通过促进LTBP1转录驱动EMT（上皮-间质转化）和CD8+T/NK细胞免疫逃逸，而FBXW7缺失导致CREM蛋白降解受阻。该研究为TNBC放疗增敏提供了新靶点。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最凶险的亚型，因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，被称为"治疗荒漠"。尽管放疗是TNBC的一线治疗手段，但高达60%的患者会出现获得性放疗抵抗，导致局部复发和远处转移。更棘手的是，TNBC肿瘤微环境（TME）中虽然存在大量CD8⁺T细胞和NK细胞浸润，这些免疫细胞却常常"失灵"，无法有效杀伤肿瘤细胞。这种放疗抵抗与免疫逃逸的双重困境，成为TNBC治疗失败的关键因素。

郑州大学第一附属医院的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，揭开了这个恶性循环的分子黑匣子。他们通过分析TNBC放疗抵抗细胞的GSE120798和GSE210306数据集，发现潜伏转化生长因子β结合蛋白1（LTBP1）的表达与放疗抵抗显著相关。进一步研究显示，环磷腺苷效应元件调节因子（CREM）像"基因开关"一样激活LTBP1转录，而正常情况下应该降解CREM的F-box/WD重复结构域蛋白7（FBXW7）在放疗抵抗细胞中却"罢工"了。

研究采用临床样本队列（49例TNBC活检组织）、体外放射处理模型和动物实验相结合的策略。通过基因敲除、过表达、染色质免疫共沉淀（ChIP）和流式细胞术等技术，发现：

LTBP1在放疗抵抗性TNBC中高表达

生物信息学分析显示LTBP1是TNBC患者预后不良的独立危险因素。在临床样本中，放疗抵抗组的LTBP1表达量比敏感组高2.3倍，这与体外诱导的放疗抵抗（RR）细胞系结果一致。

FBXW7-CREM-LTBP1轴的作用机制

FBXW7作为E3泛素连接酶，通常会给CREM贴上"降解标签"。但在放疗抵抗细胞中，FBXW7表达下降导致CREM蛋白堆积，这些"长寿"的CREM结合到LTBP1启动子区的cAMP反应元件（CRE），使其转录活性提升4.8倍。

LTBP1的双重恶性效应

在肿瘤细胞内部，LTBP1通过TGF-β信号促进上皮-间质转化（EMT），使细胞获得"变形"能力；在TME中，LTBP1像"隐形斗篷"帮助肿瘤细胞躲避免疫监视——CD8⁺T细胞的杀伤效率降低37%，NK细胞的IFN-γ分泌减少52%。

靶向干预的实验验证

在动物模型中，过表达FBXW7使肿瘤放疗敏感性提高2.1倍；而如果同时人为补充CREM，这种增敏效应会被部分抵消，证明该通路具有可靶向性。

这项研究首次阐明FBXW7缺失通过"CREM-LTBP1"通路同时驱动TNBC放疗抵抗和免疫逃逸的协同机制。不仅解释了为何某些TNBC患者对放疗反应差，更提出了"FBXW7-CREM-LTBP1"作为治疗靶标的新策略。特别是在免疫治疗时代，针对该通路的抑制剂可能实现"放疗+免疫"的双重增敏，为突破TNBC治疗瓶颈提供了理论依据。研究团队指出，下一步将开发小分子化合物特异性阻断CREM与LTBP1启动子的结合，这或将成为TNBC精准治疗的新武器。