三萜类化合物通过调控肌动蛋白动力学促进cofilin-1线粒体转位诱导胃癌细胞凋亡的机制研究

本研究针对胃癌治疗难题，探索天然产物三萜类化合物triptonoterpene的抗肿瘤机制。研究人员通过体外实验证实该化合物能通过线粒体途径诱导胃癌细胞凋亡，并首次揭示其通过破坏ROCK/LIMK/cofilin信号通路抑制肌动蛋白聚合，促进cofilin-1从胞浆向线粒体转位的分子机制。动物实验进一步验证其显著抑制移植瘤生长的效果，为开发新型抗胃癌药物提供理论依据。

　　

胃癌作为威胁人类健康的重大疾病，其治疗面临早期诊断困难、晚期手术耐受性差等临床挑战。尽管手术仍是目前治愈率最高的治疗手段，但存在创伤大、复发率高等问题。天然产物因其独特的抗肿瘤活性备受关注，其中从雷公藤中分离的三萜类化合物triptonoterpene虽被报道具有细胞毒性，但其具体作用机制尚不明确。

中国的研究团队针对这一科学问题展开深入研究，发现triptonoterpene能显著抑制胃癌细胞增殖并诱导凋亡。通过系列实验证实，该化合物通过调控肌动蛋白(actin)细胞骨架重构，破坏ROCK( Rho-associated protein kinase)/LIMK(LIM kinase)/cofilin信号通路，促使cofilin-1从胞浆转位至线粒体，进而激活线粒体凋亡途径。研究还创新性地使用肌动蛋白解聚剂Latrunculin A(LAT-A)和LIMK抑制剂BMS-5进行干预，证实干扰肌动蛋白动力学可增强triptonoterpene诱导的活性氧(ROS)积累和线粒体膜电位(MMP)下降。该成果发表于《Biochemical Pharmacology》，为开发靶向细胞骨架的抗胃癌药物提供了新思路。

关键技术方法包括：CCK-8法检测细胞活力；流式细胞术分析凋亡率和MMP；免疫荧光观察cofilin-1线粒体共定位；Western blot检测蛋白表达及转位；裸鼠移植瘤模型验证体内效果。

【Triptonoterpene抑制胃癌细胞增殖】

剂量依赖性实验显示triptonoterpene对MKN-28和SGC-7901细胞的IC₅₀分别为59.21μM和55.37μM(48小时)，选择性指数达2.12，表明其具有肿瘤特异性。

【通过线粒体途径诱导凋亡】

流式检测显示凋亡率显著升高(P<0.01)，伴随Bax/Bcl-2比例上升、细胞色素c释放和caspase-3激活，证实激活了经典线粒体凋亡途径。

【调控肌动蛋白细胞骨架】

鬼笔环肽染色显示F-actin聚合减少，联合LAT-A处理后凋亡率提升37.5%，证实肌动蛋白重构在凋亡中的调控作用。

【破坏ROCK/LIMK/cofilin通路】

Western blot显示磷酸化cofilin-1(p-cofilin-1)水平下降62%，而BMS-5处理使triptonoterpene促凋亡效应增强1.8倍，提示该通路的关键介导作用。

【促进cofilin-1线粒体转位】

免疫荧光观察到线粒体碎片化与cofilin-1共定位，线粒体组分中cofilin-1蛋白量增加3.2倍，揭示其转位早于细胞色素c释放的分子事件时序。

该研究首次阐明triptonoterpene通过"肌动蛋白动力学-cofilin-1转位-线粒体凋亡"轴发挥抗胃癌作用的多层次机制。不仅拓展了对天然产物作用机制的认识，更创新性地将细胞骨架重构与凋亡信号传导相联系，为开发靶向细胞骨架的抗肿瘤策略提供了实验依据。作者Yuanyuan Luo等提出的调控模式，为克服胃癌治疗中化疗耐药等难题开辟了新途径，具有重要的转化医学价值。