综述：APOE4驱动阿尔茨海默病脂质代谢紊乱的多通路机制与治疗展望

本综述系统阐释了载脂蛋白E4（APOE4）作为迟发性阿尔茨海默病（LOAD）首要遗传风险因子，通过胆固醇外流障碍、脂滴（LD）累积、小胶质细胞TREM2-APOE信号轴失调、少突胶质细胞LXRβ/ABCA1通路紊乱及血脑屏障CypA-MMP9通路激活等多重机制，驱动神经元-胶质网络稳态失衡的核心病理进程，为靶向脂代谢干预提供新视角。

　　

Structure of APOE4

人类APOE基因存在多态性，其单核苷酸多态性（SNPs）导致ε2、ε3和ε4三种等位基因变异，分别对应成熟APOE蛋白第112和158位氨基酸替换。其中APOE4在112和158位均为精氨酸（Arg），与APOE3（Cys₁₁₂-Arg₁₅₈）相比，这种结构差异显著降低其与脂质的结合效率。

APOE4 affects neuron-glial cell interactions

在AD进程中，APOE4通过破坏神经元-胶质细胞互作网络加速病理进展。转录组分析显示，海马区星形胶质细胞亚群AST1/AST6（高表达GFAP）参与损伤修复，而SOX2富集的AST2则促进胶质增生。少突胶质前体细胞（OPC1/OPC2）的髓鞘再生功能受APOE4抑制，导致鞘磷脂代谢失衡。小胶质细胞中，APOE4通过TLR4/NF-κB通路激活神经炎症，同时干扰TREM2依赖的吞噬清除功能。

Drugs targeting Aβ

针对β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体如Lecanemab、Aducanumab等虽能清除斑块，但存在淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）风险。其中Aducanumab的ARIA水肿（ARIA-E）发生率高达35%，而Lecanemab虽ARIA-E较低（12.5%），仍存在显著含铁血黄素沉积（ARIA-H）。

Conclusion and Prospect

APOE4通过三大病理轴驱动AD进展：①胆固醇代谢紊乱导致神经元脂滴累积和溶酶体功能障碍；②少突胶质细胞LXRβ/ABCA1通路失调引发脱髓鞘；③血脑屏障完整性破坏促进外周炎性因子浸润。未来治疗需联合靶向脂代谢重编程（如PPARγ激动剂）、神经炎症调控（TREM2激活剂）及血管保护（MMP9抑制剂）等多维策略。

CRediT authorship contribution statement

第一作者Wen-Xuan Zhang负责初稿撰写与数据整理，通讯作者Han-Chang Huang主导研究设计与资源整合，团队通过交叉验证确保结论可靠性。

Declaration of competing interest

作者声明已申请相关专利，但未披露具体商业利益冲突。

Acknowledgments

本研究受北京联合大学科研项目（ZKZD202304、ZK70202101）资助。