司帕沙星通过抑制细胞衰老、JAK/NF-κB信号通路及调控肠道菌群-代谢轴改善DSS诱导的溃疡性结肠炎

针对溃疡性结肠炎(UC)现有疗法存在不良反应和经济负担等问题，研究人员发现氟喹诺酮类抗生素司帕沙星(SPA)通过三重机制发挥治疗作用：抑制p16/p21介导的细胞衰老、阻断JAK/NF-κB炎症信号通路、重塑肠道菌群结构并提升有益代谢物水平。该研究为开发靶向细胞衰老的UC综合治疗策略提供了新思路。

　　

在炎症性肠病领域，溃疡性结肠炎(UC)犹如一个顽固的"肠道纵火犯"，其典型症状包括腹痛、血便和营养不良，全球患者已突破500万。更棘手的是，约40%患者面临癌变风险，而现有疗法如氨基水杨酸类药物仅对轻中度病例有效，生物制剂则伴随感染和耐药风险。这种困境背后，隐藏着三大未解之谜：持续炎症如何破坏肠道屏障？衰老细胞堆积为何加剧病情？菌群失衡与炎症是否存在恶性循环？

大理大学的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究给出了突破性答案。他们通过高通量筛选发现，原本用于抗感染的司帕沙星(SPA)竟能化身"三面特工"：在细胞层面清除衰老标记p16/p21，在分子层面阻断JAK/NF-κB炎症信号传导，在生态层面重塑肠道菌群结构。这种多靶点协同作用为UC治疗提供了全新范式。

研究采用三大关键技术：DSS诱导的NCM460细胞衰老模型筛选化合物，C57BL/6J小鼠结肠炎模型验证疗效，整合转录组学、非靶向代谢组学和宏基因组学的多组学分析。实验设计涵盖从细胞到动物的完整证据链，结合计算生物学与湿实验验证。

【SPA alleviates DSS-induced senescence in normal IECs】

通过β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)染色和Western blot证实，3-10 μM SPA可使衰老标志物p16/p21表达降低50%以上，同时恢复LGR5⁺肠道干细胞增殖能力。透射电镜显示SPA能修复紧密连接结构，使跨上皮电阻(TEER)值提升2.3倍。

【Discussion】

衰老细胞堆积与UC形成"炎症-衰老"恶性循环：SASP分泌的IL-6、TNF-α持续激活NF-κB通路，而炎症微环境又通过ROS加速细胞衰老。SPA打破该循环的关键在于其独特的"一石三鸟"机制：① 直接清除衰老细胞减轻"衰老负担"；② 将促炎因子TNF-α、IL-1β降低60%-70%；③ 增加阿克曼菌等益生菌丰度，提升短链脂肪酸水平。这种多维度干预策略相比单靶点药物更具临床转化潜力。

该研究的里程碑意义在于：首次阐明氟喹诺酮类药物通过抗衰老途径治疗UC的分子机制，为老药新用提供典范。特别值得注意的是，SPA在抗菌浓度(1-2 μg/ml)远低于抗衰老有效浓度(3-10 μM)，提示其治疗作用独立于抗菌效应。未来研究可进一步优化给药方案，探索SPA与其他抗衰老药物的协同效应，推动靶向肠道衰老的精准治疗发展。