BDH2通过甲基化调控GLIPR1增强结直肠癌对5-FU敏感性的机制研究

针对结直肠癌(CRC)患者5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药难题，中国医科大学团队发现BDH2低表达与耐药性相关。研究揭示BDH2通过DNA甲基转移酶介导的GLIPR1启动子甲基化抑制其表达，从而逆转5-FU耐药，为CRC治疗提供新靶点。论文发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

在肿瘤治疗领域，结直肠癌(CRC)因其高发病率和高死亡率始终是医学界关注的焦点。尽管5-氟尿嘧啶(5-FU)作为基础化疗药物已应用数十年，但获得性耐药问题严重制约其临床疗效。耐药机制犹如一把"分子锁"，锁住了患者的生存希望。中国医科大学附属第一医院的研究团队通过大数据挖掘和实验验证，意外发现了一种可能打开这把锁的"钥匙分子"——3-羟基丁酸脱氢酶2(BDH2)。

研究人员首先通过分析GEO数据库中GSE110224、GSE128435和GSE184093三个独立数据集，发现BDH2在CRC组织中普遍低表达且与不良预后相关。更引人注目的是，在5-FU耐药的LOVO/5-FU和HCT15/5-FU细胞系中，BDH2表达进一步下调，而胶质瘤致病相关蛋白1(GLIPR1)表达却显著升高。这种"此消彼长"的现象暗示二者可能存在调控关系。

为验证这一假设，研究团队采用了多种关键技术：生物信息学分析筛选差异表达基因；构建BDH2和GLIPR1过表达质粒进行基因功能研究；通过亚硫酸氢盐测序(BSP)检测启动子甲基化状态；建立裸鼠皮下移植瘤模型评估体内药效；采用CCK-8法和流式细胞术分析细胞活力和凋亡。临床样本方面，研究纳入了30例新鲜CRC组织和102例石蜡包埋样本进行验证。

研究结果揭示：

1. CRC患者信息：临床样本检测证实BDH2低表达与CRC恶性程度正相关，为后续机制研究奠定临床基础。

2. 生物信息学分析：跨数据集整合发现BDH2是67个差异表达基因中与5-FU耐药最相关的候选基因。

3. 讨论：首次阐明BDH2通过招募DNA甲基转移酶促进GLIPR1启动子甲基化，从而抑制其转录。这种表观遗传调控使耐药细胞恢复对5-FU敏感性，在体外抑制细胞恶性行为，在体内延缓移植瘤生长。

这项发表于《Biochemical Pharmacology》的研究具有双重突破性：理论上，首次揭示BDH2-GLIPR1轴在CRC耐药中的调控机制；临床上，为逆转5-FU耐药提供了新的分子靶点。特别是发现甲基化修饰可调控GLIPR1表达，这为开发表观遗传疗法提供了新思路。国家重点研发计划和辽宁省自然科学基金的资助，也体现了该研究的战略价值。未来，针对这一通路的靶向药物研发，或将改写CRC化疗的临床实践。