格列美脲通过AMPK/ERK/MMP7信号通路逆转肺癌EGFR-TKIs获得性耐药机制研究

本研究针对EGFR-TKIs获得性耐药这一肺癌治疗瓶颈问题，通过药物重定位策略发现降糖药格列美脲（Glimepiride）可显著逆转耐药性。研究证实其通过激活AMPK抑制ERK/MMP7通路，同时抑制肿瘤干细胞特性，为克服肺癌靶向治疗耐药提供了创新性联合治疗方案，具有重要临床转化价值。

　　

肺癌长期占据全球癌症相关死亡的首位，尽管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）为EGFR突变肺癌患者带来了显著疗效，但几乎所有的患者最终都会因获得性耐药而面临治疗失败。耐药机制复杂多样，包括靶点自身突变（如T790M、C797S）和旁路信号激活（如PI3K-AKT-mTOR、RAS-MEK-ERK通路），肿瘤异质性更使得针对单一机制的联合治疗策略收效有限。这一困境促使科学家们寻求更普适性的解决方案。

山东第一医科大学第一附属医院的研究团队独辟蹊径，将目光投向已获批的降糖药物格列美脲。这项发表在《Biochemical Pharmacology》的研究揭示，这种磺脲类药物能通过激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）进而抑制ERK/MMP7（细胞外信号调节激酶/基质金属蛋白酶7）信号轴，不仅显著逆转EGFR TKIs耐药，还能延缓耐药发生并抑制肿瘤干细胞特性。这一发现为破解肺癌靶向治疗耐药难题提供了全新思路。

研究团队运用CCK-8法检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡、肿瘤球形成实验评估干细胞特性、Western blotting解析信号通路，并在异种移植小鼠模型中验证疗效。通过构建吉非替尼耐药（HCC827GR）和奥希替尼耐药（HCC827OR、H1975OR）细胞系，系统评估了格列美脲的耐药逆转效果。

【Glimepiride overcame acquired EGFR TKI resistance in lung cancer】

实验显示，格列美脲能以剂量依赖性方式显著增强耐药细胞对EGFR TKIs的敏感性，联合用药指数显示协同效应。在动物模型中，格列美脲联合奥希替尼使肿瘤体积缩小67%，且显著延长无进展生存期。

【Mechanistic insights into glimepiride's action】

机制研究发现，格列美脲通过激活AMPK（表现为磷酸化AMPK^Thr172水平升高）抑制下游ERK磷酸化，进而降低MMP7表达。使用AMPK抑制剂Compound C或ERK抑制剂LY3214996分别可阻断或模拟格列美脲效应，证实该信号轴的关键作用。

【Effects on cancer stemness】

特别值得注意的是，格列美脲使肿瘤球形成率下降82%，同时下调干细胞标志物CD133和ALDH1A1表达，提示其能靶向耐药相关的肿瘤干细胞群体。

这项研究首次系统阐明了格列美脲克服EGFR TKIs耐药的双重机制：既通过AMPK/ERK/MMP7通路恢复耐药细胞药物敏感性，又通过抑制肿瘤干细胞特性预防耐药复发。相较于针对特定耐药突变的"精准打击"策略，这种作用于多靶点的"广谱"方案更能应对肿瘤异质性挑战。作为已临床应用数十年的降糖药，格列美脲的安全性优势大大缩短了其临床转化路径，为肺癌患者提供了极具前景的联合治疗选择。未来研究可进一步探索其在不同耐药亚型中的疗效差异及最佳给药方案。