GRK5通过CDK1和AKT1依赖性途径调控有丝分裂进程并促进抗有丝分裂药物耐药性

本研究揭示了G蛋白偶联受体激酶5（GRK5）在有丝分裂调控中的关键作用，研究人员通过系统性实验证实GRK5受CDK1和AKT1调控，其蛋白水平在细胞周期中动态变化并在有丝分裂期达到峰值。研究发现GRK5过表达可促进癌细胞对紫杉醇等抗有丝分裂药物的耐药性，且在结直肠癌组织中显著上调，为肿瘤治疗提供了新的潜在靶点。

　　

在肿瘤治疗领域，抗有丝分裂药物如紫杉醇的耐药性问题长期困扰临床实践。G蛋白偶联受体激酶5（GRK5）作为GPCR信号通路的关键调控因子，虽已知参与肿瘤转移，但其在有丝分裂中的作用机制尚不明确。这项发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》的研究，由国内研究机构（具体名称未明确）的Nusrat Nabi团队揭示了GRK5在细胞周期调控中的新功能。

研究人员采用激酶文库筛选、免疫共沉淀（Co-IP）、免疫荧光染色等技术，结合结直肠癌临床样本分析。通过构建GRK5过表达/敲低细胞模型，发现：1）GRK5蛋白水平在G₂/M期显著升高；2）CDK1和AKT1通过物理相互作用调控GRK5活性；3）GRK5定位于纺锤体微管，其过表达使细胞抵抗多瘤病毒小T抗原（PolST）和紫杉醇诱导的凋亡；4）结直肠癌组织中GRK5表达显著上调。

在"GRK5促进对PolST介导的有丝分裂阻滞和凋亡的抗性"部分，研究显示GRK5过表达使U2OS细胞存活率提高3倍，显著降低caspase-3活化。通过"CDK1和AKT1调控GRK5"实验证实，这两种激酶与GRK5存在直接相互作用，且CDK1抑制剂RO3306可阻断GRK5的促存活作用。"GRK5在结直肠癌中上调"的临床数据分析显示，肿瘤组织GRK5表达较癌旁组织高2.5倍。

讨论部分指出，GRK5通过CDK1/AKT1依赖的途径成为新的有丝分裂调控枢纽，其介导的耐药机制可能涉及：1）维持纺锤体微管稳定性；2）调控中心体蛋白NPM-1磷酸化；3）影响G₂/M检查点。该研究不仅拓展了对GRK5非经典功能的认识，还为克服抗有丝分裂药物耐药性提供了新思路。局限性在于缺乏体内实验验证，且GRK5具体底物网络仍需进一步解析。作者建议未来开发特异性GRK5抑制剂，探索其与现有化疗药物的联合治疗方案。