m6A修饰调控uc003pes.1通过STAT1/USP10支架作用抑制冠状动脉平滑肌细胞增殖迁移的机制研究

本研究针对冠状动脉疾病（CAD）中lncRNA uc003pes.1的功能机制展开深入探索。研究人员通过RNA pull-down、MeRIP-seq等技术，首次揭示m6A甲基转移酶RBM15介导的uc003pes.1上调可通过搭建STAT1与去泛素化酶USP10的分子支架，抑制STAT1泛素化降解并促进其磷酸化激活，从而阻遏HCASMCs异常增殖迁移。该发现为CAD诊疗提供了新型生物标志物和干预靶点。

　　

冠状动脉疾病（CAD）作为全球头号心血管杀手，其核心病理过程——动脉粥样硬化（AS）至今仍存在诸多未解之谜。在AS发生发展中，血管平滑肌细胞（VSMCs）从收缩表型向增殖迁移表型的异常转化是关键环节，但调控这一过程的表观遗传机制尚未完全阐明。长链非编码RNA（lncRNA）和RNA甲基化修饰（m⁶A）作为近年来的研究热点，虽在肿瘤等领域取得重要进展，但在CAD领域的相关研究仍属空白。

南京医科大学及其第一附属医院的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》发表的重要成果，首次揭示了m⁶A修饰的lncRNA uc003pes.1通过搭建信号转导与转录激活因子1（STAT1）和去泛素化酶USP10的分子支架，调控人冠状动脉平滑肌细胞（HCASMCs）增殖迁移的新机制。研究人员通过甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）联合转录组分析，从18个候选lncRNA中锁定uc003pes.1作为关键调控分子，并运用RNA pull-down、RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）、荧光素酶报告基因等核心技术，系统解析了其分子机制。

uc003pes.1调控ox-LDL诱导的HCASMCs增殖迁移
实验证实uc003pes.1在增殖迁移模型（PM组）中显著下调，而过表达可抑制HCASMCs异常表型转换。亚细胞定位显示其主要在胞质发挥作用，暗示可能参与信号转导调控。

m⁶A修饰介导uc003pes.1表达调控
甲基转移酶RBM15被证实通过催化uc003pes.1的m⁶A修饰增强其稳定性，敲除RBM15会导致uc003pes.1表达下降，反之过表达RBM15则显著提升其水平。

uc003pes.1搭建STAT1-USP10分子支架
RNA pull-down联合质谱分析首次发现uc003pes.1能同时结合STAT1和USP10。机制上，uc003pes.1通过阻止E3泛素连接酶对STAT1的识别，促进USP10介导的STAT1去泛素化，从而稳定STAT1蛋白并增强其Tyr⁷⁰¹和Ser⁷²⁷位点的磷酸化激活。

这项研究不仅首次阐明m⁶A修饰的lncRNA在CAD中的调控机制，更创新性地提出"RNA分子支架"作用模式：uc003pes.1通过空间位阻效应阻止STAT1泛素化降解，同时招募USP10维持STAT1稳定。这种双重调控机制为理解表观遗传修饰如何精确调控信号通路提供了新范式。

从转化医学角度看，该研究具有双重价值：一方面，uc003pes.1在CAD患者外周血单个核细胞（PBMCs）中的稳定差异表达，使其成为潜在的无创诊断标志物；另一方面，靶向RBM15-uc003pes.1-STAT1/USP10轴可能为开发新型抗AS药物提供思路。研究人员特别指出，m⁶A修饰的动态可逆特性使其成为极具潜力的治疗靶点，这为突破当前CAD治疗仅能延缓病变进展的局限带来了希望。