黄芩苷通过HIF-1α/乳酸/CXCL9轴增强肝细胞癌抗肿瘤免疫的作用机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)免疫治疗响应率低的临床难题，揭示了传统中药活性成分黄芩苷通过靶向HIF-1α抑制乳酸生成、解除CXCL9表达抑制、促进CD8+T细胞浸润的免疫调控新机制，为HCC免疫联合治疗提供了潜在靶点和候选药物。

　　

在全球癌症死亡排行榜上，肝细胞癌(HCC)长期占据前三甲位置，每年夺走超过80万人的生命。更令人担忧的是，到2040年这个数字可能攀升至130万。作为占原发性肝癌80%-90%的主要亚型，HCC患者往往确诊时已届晚期，而现有免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗存在响应率低、毒副作用明显等局限。这种困境背后，是肿瘤微环境(TME)中乳酸堆积导致的"免疫荒漠化"——酸性环境不仅抑制CD8⁺T细胞功能，还阻碍了关键趋化因子CXCL9的分泌。

南方医科大学医学实验动物中心的研究团队将目光投向了传统中药黄芩的活性成分黄芩苷。这个具有独特黄酮结构的化合物此前已被发现具有多重抗肿瘤效应，但其对肿瘤免疫微环境的调控机制始终是未解之谜。发表在《Biochemical Pharmacology》的这项研究，首次系统阐明了黄芩苷通过HIF-1α/乳酸/CXCL9轴重塑免疫微环境的作用机制。

研究人员采用Hepa1-6皮下移植瘤模型，结合RNA测序、代谢组学分析和基因敲除等技术手段。通过流式细胞术检测免疫细胞浸润，ELISA测定细胞因子分泌，并运用shRNA构建CXCL9敲低模型验证关键靶点。乳酸抑制剂实验和HIF-1α过表达实验则用于解析上下游调控关系。

在"黄芩苷抑制HCC生长并促进抗肿瘤免疫"部分，研究发现40mg/kg剂量的黄芩苷治疗17天使肿瘤体积缩小42%，同时CD8⁺T细胞浸润增加2.3倍，TNF-α和IFN-γ分泌显著提升。RNA测序揭示CXCL9是上调最显著的趋化因子，而shRNA敲低CXCL9后，黄芩苷的抗肿瘤效应几乎完全消失。

"讨论"部分深入阐释了分子机制：缺氧诱导因子HIF-1α作为乳酸代谢的总开关，被证实是黄芩苷的直接作用靶点。黄芩苷通过抑制HIF-1α表达，使肿瘤细胞乳酸产量降低58%，从而解除乳酸对CXCL9的转录抑制。这种调控具有双向可逆性——当强制过表达HIF-1α时，即使存在黄芩苷，乳酸水平仍会回升并抑制CXCL9表达。

这项研究的意义在于：首次建立黄芩苷-HIF-1α-乳酸-CXCL9-CD8⁺T细胞的完整作用轴，为破解HCC免疫治疗耐药提供了新视角。临床转化方面，黄芩苷与传统免疫治疗联用可能产生协同效应，而其源自中药的安全性优势可望降低治疗相关毒性。该成果获得国家自然科学基金等多项资助，相关机制已申请专利保护，为开发基于肿瘤代谢微环境调控的联合免疫治疗方案奠定了理论基础。