黄芪素通过泛素化降解Drp1改善糖尿病肾纤维化的机制研究

本研究针对糖尿病肾病(DKD)中肾纤维化不可逆的临床难题，发现黄芪素(AG)通过泛素-蛋白酶体途径促进Drp1降解，调控线粒体动力学平衡，显著改善STZ诱导的糖尿病小鼠肾纤维化。该研究为DKD治疗提供了新靶点和潜在药物，论文发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

糖尿病肾病(DKD)已成为全球慢性肾脏病的主要病因，其中肾纤维化是导致肾功能不可逆丧失的关键病理特征。当前临床缺乏有效抗纤维化治疗手段，而线粒体动力学失衡——特别是过度分裂现象，被证实与纤维化进展密切相关。线粒体分裂核心调控蛋白Drp1（Dynamin-related protein 1）的异常激活会引发线粒体碎片化、功能紊乱，进而触发细胞凋亡和炎症反应，最终促进纤维化发展。

复旦大学药学院的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表重要成果，发现天然黄酮类化合物黄芪素(Astragalin, AG)能特异性结合Drp1并促进其泛素化降解，从而改善糖尿病肾纤维化。研究人员采用STZ诱导的糖尿病小鼠模型和HK2细胞高糖高脂模型，结合CETSA（细胞热转变实验）、免疫共沉淀(IP)、siRNA干扰等关键技术，首次揭示AG通过泛素-蛋白酶体途径调控Drp1蛋白稳定性的分子机制。

【Astragalin improves kidney dysfunction in diabetic mice】

实验显示AG治疗8周后，糖尿病小鼠血糖虽未改变，但显著改善血脂异常（降低TG、T-CHO、LDL-C，提升HDL-C），并减轻肾功能指标（血清肌酐、尿素氮）和尿蛋白排泄。组织学分析证实AG能减少肾小球系膜基质扩张和胶原沉积。

【Mechanistic insights】

线粒体超微结构观察发现AG抑制高糖诱导的线粒体过度分裂，恢复线粒体膜电位和ATP产量。CETSA证实AG与Drp1直接结合，IP实验显示AG增强Drp1的泛素化修饰。蛋白酶体抑制剂MG132可完全阻断AG对Drp1的降解作用，明确其依赖泛素-蛋白酶体途径。

【Discussion】

该研究创新性阐明AG通过"Drp1-线粒体动力学"轴发挥抗纤维化作用：① 特异性靶向Drp1减少线粒体过度分裂；② 维持线粒体能量代谢功能；③ 抑制肾小管上皮细胞凋亡。这不仅为DKD治疗提供新策略，也为其他器官纤维化研究提供范式参考。

研究团队特别指出，AG作为天然产物具有低毒性优势，其双重调节代谢异常和纤维化的特性展现出良好转化前景。该成果为开发靶向线粒体动态平衡的抗纤维化药物奠定了重要理论基础。