支链氨基酸通过Sirt1/NLRP3通路加剧急慢性缺血性心脏病的机制研究

本研究针对支链氨基酸（BCAA）在心肌损伤中的双重作用机制展开探索，通过分子生物学与代谢组学技术，揭示了BCAA通过抑制Sirt1增强NLRP3乙酰化，进而激活炎症小体加重急性心肌损伤（H2O2模型）和慢性心室重构（L-MI模型）的分子通路，为心血管疾病防治和患者膳食管理提供了新靶点。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，其中急性心肌梗死（MI）和缺血再灌注损伤（MI/R）更是“头号杀手”。更棘手的是，心肌梗死后心脏通过代偿性肥厚和纤维化试图维持功能，但过度修复反而会导致心力衰竭（HF）。近年来，代谢组学研究意外发现，支链氨基酸（BCAA）及其代谢产物水平与心血管疾病进展密切相关，甚至成为评估心脏代谢风险的潜在标志物。临床数据显示，心力衰竭患者血浆中BCAA水平升高与心肌损伤程度呈正相关。但BCAA究竟是“帮凶”还是“旁观者”？它如何影响急慢性心肌损伤？这些问题一直悬而未决。

为此，来自中国的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表重要成果。研究人员创新性地采用整合生物学策略，结合分子生物学和代谢组学技术，通过体外H9c2心肌细胞模型（模拟急性损伤）和体内长期心肌梗死（L-MI）大鼠模型（模拟慢性重构），系统揭示了BCAA的双重病理机制。关键技术包括：细胞活力检测（MTT法）、乳酸脱氢酶（LDH）漏出率分析、免疫印迹（检测NLRP3/ASC/Caspase-1通路）、代谢酶活性测定（BCAT2/BCKDH/PP2Cm），以及心脏功能超声评估等。

【BCAA加剧急性心肌损伤】

在H₂O₂诱导的急性损伤模型中，BCAA呈剂量依赖性加重心肌细胞损伤：细胞存活率显著降低（2.5-10 mM BCAA处理组较对照组下降35%-58%），LDH漏出率增加1.8-3.2倍。机制上，BCAA通过抑制BCAA代谢关键酶（BCAT2、BCKDH和PP2Cm）活性，导致代谢紊乱；更关键的是激活NLRP3/ASC/Caspase-1通路，诱发心肌细胞焦亡（pyroptosis），表现为切割型GSDMD蛋白水平升高。

【BCAA促进慢性心室重构】

在L-MI大鼠模型中，BCAA同样抑制代谢酶活性，但表现出独特的促纤维化机制：通过下调去乙酰化酶Sirt1，增强NLRP3乙酰化水平，进而激活炎症小体，刺激心脏成纤维细胞（CF）迁移（迁移能力提升2.1倍），却不引发焦亡。基因沉默实验证实，敲低Sirt1可完全阻断BCAA对NLRP3的激活效应。

这项研究首次阐明BCAA通过“代谢紊乱-炎症激活”双途径加重心脏损伤的分子机制：急性期通过NLRP3依赖性焦亡直接杀伤心肌细胞，慢性期则通过Sirt1/NLRP3轴促进纤维化重构。这不仅为开发靶向BCAA代谢的心血管药物提供了理论依据（如Sirt1激动剂或BCAA代谢调节剂），更警示临床需重视心脏病患者的膳食BCAA摄入控制。论文特别指出，当前健身人群盲目补充BCAA的做法可能潜藏心血管风险，这一发现将对公共卫生指导产生深远影响。