靶向D2/D3和5-HT2A受体的2-(3-氨基丙基)苯并吡喃衍生物作为新型抗精神病药物的设计与发现

本研究针对精神分裂症治疗药物存在的副作用大、疗效有限等问题，设计合成20种2-(3-氨基丙基)苯并吡喃衍生物，通过受体结合实验和功能分析发现化合物9b、9e、11具有D2部分激动和5-HT2A拮抗的双重活性，9f显示D2拮抗特性，分子对接揭示了关键结合位点，为开发新一代非典型抗精神病药物提供了先导化合物。

　　

精神分裂症作为困扰全球约1%人口的复杂精神疾病，其治疗始终面临巨大挑战。传统抗精神病药物如氟哌啶醇虽能缓解阳性症状，但会引发锥体外系反应(EPS)等严重副作用；第二代药物如利培酮虽改善阴性症状，却存在代谢异常等新问题。更棘手的是，约30%患者对现有药物无反应。这种困境背后，是大脑多巴胺系统复杂的调控机制——中脑边缘通路D₂受体(D₂R)过度激活导致幻觉妄想，而前额叶皮层D₂R功能不足则引发情感淡漠。近年来，兼具D₂部分激动和5-HT_2A拮抗特性的阿立哌唑等第三代药物展现出独特优势，但其D₃R选择性等特性仍需优化。

为突破这一瓶颈，来自国内的研究团队在《Bioorganic 》发表重要成果。研究人员以苯并吡喃为母核，设计合成20种含3-氨基丙基侧链的衍生物，通过放射性配体竞争实验、cAMP和钙离子功能测定等关键技术，结合分子对接模拟，系统评价了化合物对hD₂R、hD₃R和h5-HT_2AR的作用。研究特别关注含游离酚羟基的衍生物与受体的相互作用模式。

在化学合成部分，研究人员通过醛缩环合、还原胺化等步骤构建关键结构，最终获得6个系列化合物。药理实验显示，含2,2-二苯乙胺的9b对h5-HT_2AR亲和力最强(K_i=0.19μM)，同时保持hD₃R亚微摩尔活性；含对甲氧基苯乙胺的9e表现出85.4%的D₂部分激动效能；而四氢异喹啉衍生物11的D₃R选择性尤为突出。分子对接揭示：氮原子与Asp114的氢键、酚羟基与Ser193/197的相互作用是结合关键。值得注意的是，9f展现出与传统抗精神病药相似的D₂拮抗特性(K_B=0.19μM)，其右移多巴胺剂量曲线达54倍。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐明了2-(3-氨基丙基)苯并吡喃骨架作为D₂/5-HT_2A双靶点调节剂的构效关系，发现9b、9e、11等化合物具有与临床药物喹硫平相当的受体亲和力，但作用谱更优。特别是9b等化合物展现的"多巴胺系统稳定剂"特性——在低多巴胺环境下表现为激动剂，而在高多巴胺状态下转为拮抗，这种智能调控特性有望实现精准治疗。研究为开发兼具改善认知功能和减少EPS的新型抗精神病药物提供了重要分子模板，其设计策略对GPCR靶向药物开发具有普适性启示。