阿米替林通过调控鞘脂代谢和葡萄糖摄取抑制疟原虫在感染红细胞中的发育

推荐：本研究针对疟疾治疗面临的耐药性问题，探索了酸鞘磷脂酶(Asm)抑制剂阿米替林对疟原虫的抑制作用。通过小鼠模型和体外实验证实，阿米替林通过降低感染红细胞(iRBCs)中神经酰胺(Cer)和1-磷酸鞘氨醇(S1P)水平，干扰葡萄糖摄取，从而阻断疟原虫的胞内发育周期。该发现为靶向鞘脂代谢的抗疟策略提供了新思路。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生挑战，尽管青蒿素联合疗法(ACTs)广泛应用，但疟原虫耐药性的出现迫使科学家寻找新靶点。近年研究发现，疟原虫在红细胞内发育时高度依赖宿主细胞的鞘脂代谢和能量供应，这为抗疟药物研发提供了新方向。

德国埃森大学医院(University Hospital Essen)的研究团队在《Biomedicine》发表重要成果，系统研究了抗抑郁药阿米替林作为酸鞘磷脂酶(Asm)抑制剂对疟原虫发育的调控作用。研究采用两种疟疾小鼠模型（约氏疟原虫Py和伯氏疟原虫PbA感染）及体外恶性疟原虫Pf培养，通过流式细胞术、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)和葡萄糖摄取测定等技术，揭示了阿米替林的双重作用机制。

关键技术包括：建立Py和PbA感染的小鼠模型进行体内药效评估；采用磁珠分选感染/未感染红细胞进行鞘脂组学分析；通过SYBR Safe生长实验测定Pf体外抑制浓度(IC₅₀)；运用2-NBDG荧光标记和葡萄糖检测分析代谢变化；采用RMCBS评分和伊文思蓝渗出实验评估血脑屏障(BBB)完整性。

【酸鞘磷脂酶活性在疟原虫感染中增强】
感染7-14天后，小鼠红细胞中Asm活性显著升高，伴随神经酰胺（尤其是C24:1-Cer）水平增加。阿米替林治疗(20mg/kg)可逆转这些变化，使血清Cer水平恢复正常。

【阿米替林治疗降低寄生虫血症和病理损伤】
预防性和治疗性给药均显著降低Py和PbA感染小鼠的寄生虫血症。特别在PbA模型中，治疗组脑内CD8⁺T细胞浸润减少50%，血脑屏障渗漏降低，神经症状评分(RMCBS)改善。

【直接抑制疟原虫体外生长】
阿米替林对Pf 3D7株的IC₅₀为8.4μM，处理组培养物中Cer和S1P水平同步下降，而鞘磷脂(SM)略有积累，证实药物通过干扰鞘脂代谢发挥作用。

【阻滞红细胞内发育周期】
流式分析显示阿米替林导致感染红细胞中环状体比例增加60%，而滋养体和裂殖体减少，提示药物主要阻滞寄生虫从环状体向滋养体的转化。

【抑制葡萄糖摄取机制】
2-NBDG摄取实验表明，阿米替林处理使感染红细胞的葡萄糖摄入量降低35%。对应地，培养上清中葡萄糖浓度升高，证实能量供应障碍是生长阻滞的关键因素。

这项研究首次阐明阿米替林通过"鞘脂代谢-葡萄糖摄取"轴发挥抗疟作用的多重机制：一方面通过抑制Asm降低Cer/S1P水平，间接调节T细胞免疫应答；另一方面直接干扰寄生虫的能量代谢。特别值得注意的是，该药物对已建立的感染仍显示治疗效果，这为临床转化提供了重要依据。从转化医学角度看，研究团队提出的"老药新用"策略具有显著优势：阿米替林作为已上市的精神类药物，其安全性数据可加速抗疟适应症的开发进程。未来研究可进一步优化给药方案，并探索其他功能型Asm抑制剂(FIASMA)的抗疟潜力。