综述：线粒体质量控制与新型程序性细胞死亡在肺部疾病中的交互作用

这篇综述深入探讨了线粒体质量控制(MQC)与新型程序性细胞死亡(PCD)通路（包括焦亡、铁死亡、坏死性凋亡、PANoptosis、铜死亡和二硫键死亡）在慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺损伤(ALI)和肺癌等疾病中的双向调控机制，揭示了靶向MQC-PCD轴在肺部疾病治疗中的潜在价值。文章系统梳理了线粒体生物合成、动力学、线粒体自噬和线粒体胞吐等MQC机制与PCD的分子互作网络，并提出了精准干预策略面临的挑战。

　　

线粒体质量控制与新型程序性细胞死亡的交互网络

线粒体作为细胞的能量工厂和信号枢纽，其质量控制(MQC)系统通过线粒体生物合成、动力学调控、线粒体自噬和线粒体胞吐四大机制维持稳态。当MQC失调时，线粒体DNA(mtDNA)泄漏、活性氧(mtROS)爆发等异常会激活多种新型程序性细胞死亡(PCD)通路，形成恶性循环加剧肺组织损伤。

线粒体生物合成的双刃剑效应

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)是线粒体生物合成的核心调控因子。在铜绿假单胞菌肺炎中，小分子ZLN005通过激活PGC-1α/SIRT3轴抑制NLRP3炎症小体介导的焦亡。但肺癌中PGC-1α过度激活反而通过增强脂质过氧化促进铁死亡，这种情境依赖性提示需精确调控生物合成水平。

动力学失衡引爆细胞死亡

动力相关蛋白1(DRP1)介导的过度线粒体分裂会激活NLRP3炎症小体，中药苏黄通过抑制DRP1 Ser637磷酸化阻断这一过程。相反，促融合蛋白MFN2缺失会破坏血小板线粒体网络，加重内毒素诱导的肺出血。臭氧暴露时，瞬时受体电位通道TRPV4通过Ca²⁺/NLRP3/Caspase-1通路同时调控动力学蛋白和焦亡执行蛋白GSDMD。

线粒体自噬的生死抉择

FUNDC1依赖的线粒体自噬在哮喘中通过FBXL2/AR/GPX4通路抑制气道上皮细胞铁死亡，但在急性肺损伤中，柠檬酸蓄积诱发的过度FUNDC1自噬反而通过DRP1募集引发肺泡上皮细胞坏死性凋亡。紫色甘薯花青素通过PINK1/Parkin途径增强选择性自噬，清除损伤线粒体并抑制巨噬细胞焦亡。

新兴死亡通路的线粒体调控

铜死亡方面，铜转运蛋白SLC31A1过表达导致线粒体内铜离子超载，引发三羧酸循环酶DLAT异常寡聚化。二硫键死亡则与NADPH耗竭导致的肌动蛋白二硫键交联相关，其与线粒体氧化应激的交互尚待阐明。对于PANoptosis，线粒体损伤释放的氧化mtDNA通过ZBP1传感器触发PANoptosome复合体组装，整合焦亡、凋亡和坏死性凋亡的关键执行元件。

转化医学挑战与前景

尽管靶向MQC-PCD轴展现出治疗潜力，但面临时空特异性调控难题。铜-双硫仑纳米粒通过增强肿瘤细胞铜蓄积特异性诱导铜死亡，而线粒体靶向抗氧化剂mitoTEMPO可阻断mtROS驱动的PANoptosis。未来需开发多参数生物标志物体系，如结合mtDNA、GSDMD-NT片段和NADP⁺/NADPH比值实现精准分型。器官芯片与类器官模型将有助于解析微环境因素对MQC-PCD网络的调控规律。