DeepHVI：基于多模态深度学习和蛋白质语言模型的人-病毒蛋白互作预测新框架

为解决人-病毒蛋白互作(HV-PPI)预测中数据稀缺和模型泛化性不足的问题，研究人员开发了多模态深度学习框架DeepHVI。该研究整合ESM-2/LucaProt蛋白质语言模型(pLMs)与AAindex理化特征，通过跨模态融合实现SARS-CoV-2等病毒与人类蛋白互作的精准预测（AUC=0.88），并创新性开发条件序列生成任务，成功预测出IL17RA、PSMA4等关键互作蛋白，为抗病毒靶点发现提供了高效计算工具。

　　

病毒与宿主的博弈从来都是分子水平的"间谍战"——病毒蛋白如同特工般劫持人类细胞机器，而宿主则不断进化防御机制。这场持续数亿年的战争中，新冠病毒(SARS-CoV-2)等病原体通过蛋白-蛋白相互作用(PPI)实现免疫逃逸和高效复制，但现有实验方法耗时费力，传统计算方法又难以捕捉病毒蛋白的结构动态性。更棘手的是，新发传染病暴发时，科学家往往面对大量功能未知的病毒蛋白，犹如在黑暗中摸索开关。

针对这些挑战，中国科学院上海营养与健康研究所的研究团队在《Biosafety and Health》发表研究，开发出名为DeepHVI的多模态深度学习框架。该研究创新性地将蛋白质语言模型与理化特征融合，不仅实现高精度互作预测，更能直接"设计"潜在互作伙伴，为破解病毒入侵密码提供了智能钥匙。

研究采用三大关键技术：1) 从UniProt和HVIDB数据库构建含45,427对阳性样本的HV-PPI数据集；2) 使用ESM-2和病毒特异的LucaProt模型提取序列特征，结合AAindex编码理化属性；3) 通过TMO-Net空间对齐框架实现跨模态特征融合，同步开发二元分类和条件生成任务。特别设计的相似性过滤机制确保生成蛋白均为天然序列，符合生物安全规范。

特征提取

t-SNE可视化显示，融合后的特征空间区分度显著提升（轮廓系数从0.4839增至0.539）。比较ESM-2-ESM2与ESM-2-LucaProt两种配置，发现病毒专用模型能更好捕捉RNA病毒蛋白的特殊性。

二元分类预测

在测试集上达到81.07%准确率（F1=0.7698），显著优于D-Script等基准模型。关键优势体现在7.6-20.34%的精度提升，大幅降低假阳性带来的验证成本。消融实验证实，去除多模态融合模块会导致性能下降9.92-18.86%。

条件序列生成

生成的候选蛋白与真实互作蛋白余弦相似度达0.788±0.006（人类蛋白）和0.771±0.008（病毒蛋白）。该创新方法避免了传统全库筛选的计算负担，效率提升显著。

SARS-CoV-2案例研究

对28个训练集未见的病毒蛋白预测发现：1）膜蛋白M与蛋白酶体亚基PSMA4的互作可能介导免疫逃逸；2）Nsp1与DNA修复蛋白RPA1的结合暗示宿主损伤修复抑制；3）AP-3适配体复合物亚基（AP3S1/M1/M2）与病毒包膜蛋白的相互作用可能调控内吞过程。STRING网络分析揭示预测蛋白形成内吞-膜运输功能模块，其中SEC23B等COPII组分可能协助病毒粒子组装。

这项研究通过"预测+生成"的双任务设计，突破了传统PPI研究的效率瓶颈。其价值不仅体现在88%的AUC性能，更在于建立了从序列直接推断功能的范式——这对新发病毒蛋白的功能注释尤为重要。研究者特别指出，当前模型对高同源蛋白的区分仍存局限，未来整合AlphaFold结构预测或能进一步提升精度。从转化应用角度看，DeepHVI预测的P2X4钙通道等靶点，为开发广谱抗病毒药物提供了新线索。

正如讨论部分强调的，这项工作的伦理设计值得关注：所有生成序列均限制为天然蛋白，避免人工设计可能带来的生物安全风险。这种负责任的研究态度，使得DeepHVI既能加速科学发现，又符合《Biosafety and Health》期刊的核心理念。随着病毒数据库的持续扩充，这个框架有望成为应对未来疫情的重要计算武器。