慢性粒-单核细胞白血病中RAS通路突变（RASMT）的克隆演化特征及临床意义研究

本研究针对慢性粒-单核细胞白血病（CMML）中RAS通路突变（RASMT）的克隆架构与临床意义展开深入探索。研究人员通过对814例CMML患者队列分析，揭示N/KRAS、CBL等突变在P-loop/RING结构域的分布规律及克隆优势性，发现BRAF、NF1等突变多呈亚克隆特征，并阐明其与SRSF2、TET2等基因的协同模式。研究证实RASMT显著缩短患者总生存期（HR 1.55）和无白血病生存期（LFS, HR 1.67），为CMML精准分型及靶向治疗提供重要依据。

　　

在血液系统恶性肿瘤研究领域，慢性粒-单核细胞白血病（CMML）作为一种兼具骨髓增生异常和增殖特征的疾病，其分子机制解析始终存在关键盲区。尽管既往研究已发现RAS信号通路突变（RAS^MT）与疾病进展密切相关，但不同突变亚型的克隆演化规律、结构域特异性及其临床影响的异质性仍不明确。更棘手的是，这些突变如何与TET2、ASXL1等表观遗传调控因子协同驱动恶性转化，成为困扰临床精准诊疗的重要科学问题。

为系统解析这一难题，研究人员对814例CMML患者开展多维度基因组研究。通过高通量测序和生物信息学分析，首次绘制出RAS^MT的分子全景图谱：在342例（42%）患者中检出461个突变事件，其中N/KRAS和CBL突变主要富集于P-loop和RING功能域，且63%-65%呈现克隆优势；而BRAF、NF1和PTPN11突变则呈现广泛基因分布特征，75%表现为亚克隆进化。研究创新性发现CBL突变与SRSF2、多打击TET2突变存在共显性模式，并显著富集KIT突变；PTPN11则偏好与SETBP1、DNMT3A共突变，但与TET2/ASXL1的克隆竞争关系。临床数据分析显示，RAS^MT使患者死亡风险提升55%（HR 1.55, p=0.0075），白血病转化风险增加67%（HR 1.67, p=0.0011），且在骨髓增生异常亚型和TET2突变群体中预后影响尤为显著。值得注意的是，IDH2和RUNX1突变与RAS^MT存在协同致死效应，可进一步恶化LFS结局。

关键技术方法包括：1）814例CMML患者的多中心队列建立；2）靶向测序检测RAS通路相关基因（NRAS/KRAS/BRAF等）突变；3）克隆结构分析的生物信息学算法；4）临床预后参数的Cox回归模型验证。

主要研究结果：

1. 突变频谱特征：N/KRAS在密码子12/13呈现热点突变，CBL突变集中于外显子8/9的RING域，而PTPN11突变广泛分布于SHP2蛋白的PTP、SH2功能域。

2. 克隆架构规律：63%的CBL突变和65%的N/KRAS突变显示克隆优势，而BRAF突变75%为亚克隆，提示其在疾病进展中的晚期获得特性。

3. 分子协同网络：CBL突变与SRSF2共现率达41%，且87%伴随TET2双等位基因缺失；PTPN11突变组中SETBP1共突变频率达38%，显著高于其他亚型。

4. 临床转化价值：RAS^MT阳性患者中位OS仅28个月，较野生型缩短40%；在伴有IDH2突变的亚组中，3年LFS率骤降至12%。

该研究首次阐明RAS^MT在CMML中的分子分层价值，揭示不同突变亚型特有的克隆进化路径和协同致癌网络。其发现不仅为修订CMML分子分型标准提供实验依据，更通过明确RAS^MT与表观遗传修饰因子的相互作用机制，为开发MEK抑制剂联合去甲基化药物的精准治疗方案奠定理论基础。论文发表于《Biotechnology Reports》，标志着血液肿瘤基因组学研究向临床转化迈出关键一步。