BH3模拟药物通过靶向微环境协同克唑替尼克服ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤耐药

针对ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)对克唑替尼(crizotinib)产生微环境介导耐药的关键问题，研究人员通过单细胞转录组分析和体外实验，揭示了肿瘤-基质细胞互作通过BCL2/BCL-XL通路赋予耐药性的机制，并证实BH3模拟药物可协同克唑替尼克服微环境保护作用，为临床联合用药提供了新策略。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)因其独特的"马鞍形"核特征备受关注。其中ALK基因融合阳性的亚型(ALK+ ALCL)虽对靶向药克唑替尼(crizotinib)初始响应良好，但微环境诱导的获得性耐药成为临床棘手难题。肿瘤细胞如何与周围基质细胞"密谋"逃逸药物追杀？这个"肿瘤巢穴"的保护机制亟待破解。

研究人员通过整合bulk和单细胞转录组分析技术，首次绘制出克唑替尼作用下ALK+ ALCL细胞与基质细胞的"对话图谱"。发现耐药细胞中BCL2表达显著升高，而凋亡通路相关基因集体"沉默"。计算预测显示，肿瘤-基质间异常活跃的配体-受体互作，通过黏附/膜运输、触发受体等途径构建了"防护罩"。特别令人振奋的是，当BH3模拟药物(靶向BCL2/BCL-X_L的小分子抑制剂)与克唑替尼联用时，无论药理抑制还是基因敲除实验，都显示出显著的合成致死效应，成功瓦解了基质细胞的"庇护所"。

关键技术包括：1) ALK+ ALCL患者样本和细胞系的转录组测序；2) 单细胞RNA测序解析肿瘤-微环境互作；3) 计算预测配体-受体互作网络；4) BH3模拟药物与克唑替尼的体外联合药效评估。

【微环境重塑凋亡阈值】 基质细胞通过上调BCL2家族蛋白，将ALCL细胞的凋亡阈值"调高"，形成类似"防弹衣"的保护机制。单细胞数据揭示，这种保护具有细胞亚群特异性。

【靶向干预实现合成致死】 BH3模拟药物通过抑制BCL2/BCL-X_L，使肿瘤细胞重新获得"凋亡敏感性"，与克唑替尼产生协同杀伤，联合指数显示强效作用。

该研究不仅阐明微环境介导耐药的新机制，更开创性地提出"BCL2抑制+ALK靶向"的联合治疗范式。这种双管齐下的策略，既针对肿瘤细胞内在信号异常，又破解外在保护屏障，为克服实体瘤微环境耐药提供了可推广的研究范式。论文发表于《Biotechnology Reports》，其发现将推动ALK+ ALCL临床治疗方案的优化升级。