基于UK Biobank大规模蛋白质组学分析发现类风湿关节炎血浆蛋白标志物及潜在治疗靶点

本研究通过UK Biobank前瞻性队列，整合蛋白质组学、GWAS和单细胞测序技术，鉴定出ICAM3、CTSV和RNASET2等35个与类风湿关节炎（RA）风险显著相关的血浆蛋白，构建的XGBoost预测模型（AUC=0.74）可提前5年预警RA风险，为早期诊断和靶向治疗提供新策略。

　　

类风湿关节炎（RA）被称为"不死的癌症"，全球约1%人口受其困扰，女性发病率是男性的2倍。这种自身免疫疾病以关节滑膜炎和骨破坏为特征，尽管生物制剂改善了治疗效果，但早期诊断仍是巨大挑战——30%患者对现有疗法无应答，血清阴性RA需依赖昂贵的MRI检查，动态监测手段更是匮乏。

南京医科大学的研究团队在《Bone》发表了一项突破性研究。他们利用英国生物银行（UK Biobank）50万人的大队列，采用巢式病例-对照设计，结合Olink技术检测2922种血浆蛋白，通过Cox回归筛选出440个候选蛋白。借助孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）和共定位分析，最终锁定ICAM3（细胞间黏附分子3）、CTSV（组织蛋白酶L2）和RNASET2（核糖核酸酶T2）三个关键靶点。研究团队创新性地应用XGBoost算法构建预测模型，在5年预警窗口中达到0.74的AUC值，显著优于传统临床指标模型。

关键技术包括：1）UK Biobank前瞻性队列的1:2匹配设计（706例RA vs 1410对照）；2）Olink高通量蛋白质组检测；3）基于cis-pQTL（蛋白质数量性状位点）的MR因果推断；4）单细胞RNA测序（scRNA-seq）功能验证；5）XGBoost机器学习建模。

【研究结果】

• 基线特征：RA组吸烟率和糖尿病发生率显著高于对照组，但运动更频繁

• 蛋白质关联分析：发现35个与RA风险相关的蛋白，涉及炎症反应（如ICAM3）、溶酶体通路（CTSV）和RNA代谢（RNASET2）

• 预测模型：整合前十位关键蛋白的XGBoost模型将预测准确率提升21%

• 机制研究：scRNA-seq显示靶蛋白在滑膜成纤维细胞和破骨细胞中特异性高表达

这项研究首次系统揭示了血浆蛋白质组与RA发病的因果关系，ICAM3等靶点的发现为开发新型生物标志物和靶向药物提供了理论依据。特别是预测模型实现了RA的早期预警，将诊断窗口期提前至症状出现前5年。南京医科大学团队通过多组学整合分析，为RA的精准防控开辟了新路径，相关成果已获中国国家自然科学基金（81970961、82473728）和江苏省重点研发计划（24KJA320003）支持。正如通讯作者Yihong Zhang强调的，该研究"不仅解决了血清阴性RA的诊断困境，更为个体化治疗提供了分子靶标库"。