Upadacitinib通过调控P2X4受体和BDNF表达调节人类单核细胞源性小胶质样细胞的疼痛相关通路

研究人员针对炎症性关节炎患者慢性疼痛机制不明的问题，开展了JAK1抑制剂Upadacitinib(upa)对单核细胞源性小胶质样细胞(M1-MDMi)疼痛通路调控机制的研究。研究发现upa通过抑制JAK/STAT通路下调P2X4R表达，减少BDNF和IL-1β分泌，并调控神经炎症和急慢性疼痛相关基因表达，为JAK抑制剂缓解疼痛提供了新机制解释。

　　

慢性疼痛是炎症性关节炎患者面临的主要困扰，即便关节炎症得到控制，仍有大量患者持续遭受疼痛折磨。这种"疼痛与炎症脱节"的现象提示，除了外周炎症机制外，中枢神经系统中的神经炎症过程可能起着关键作用。小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，通过释放促炎细胞因子和疼痛相关分子如IL-1β和BDNF，参与神经炎症和疼痛敏化过程。近年来，选择性JAK1抑制剂Upadacitinib(upa)在临床应用中展现出快速缓解疼痛的效果，但其作用机制尚不清楚。

意大利罗马生物医学大学校园基金会(Fondazione Policlinico Universitario Campus Bio-Medico di Roma)的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表研究，建立了人类单核细胞源性小胶质样细胞(M1-MDMi)模型，探究upa调节疼痛通路的分子机制。研究采用健康供体外周血单核细胞分化培养M1-MDMi，通过流式细胞术、免疫荧光、ELISA和转录组测序等技术，分析upa处理对BDNF、IL-1β和P2X4受体表达的影响。

3.1. 促炎表型M1-MDMi细胞的表征

研究人员通过细胞因子组合诱导单核细胞分化为具有小胶质细胞特征的M1-MDMi，证实这些细胞表达TMEM119、Iba1、PU.1和CD11b等小胶质细胞标志物，并呈现典型的活化形态学特征。

3.2. UPA处理降低M1-MDMi细胞中BDNF和IL-1β水平

upa处理显著降低了细胞内BDNF水平，Western blot和免疫荧光结果验证了这一发现。在IL-6刺激条件下，upa也显著降低了IL-1β的分泌。

3.3. UPA在ATP处理的M1-MDMi细胞中调节BDNF分泌和P2X4R表达

ATP刺激增加了BDNF分泌和P2X4受体表达，而upa处理逆转了这一效应，特别是在IL-6刺激条件下，upa显著降低了ATP诱导的BDNF分泌和P2X4R表达。

3.4. M1-MDMi细胞的转录组分析

转录组分析显示，upa下调了JAK-STAT通路、神经炎症相关基因和IL-1β信号通路。此外，upa还调节了急性和慢性疼痛相关基因的表达。

讨论部分指出，这项研究首次阐明了upa通过抑制JAK/STAT通路，下调P2X4受体表达和BDNF分泌，从而调节疼痛相关通路的分子机制。研究建立的M1-MDMi模型为研究人类小胶质细胞在疼痛中的作用提供了实用工具。发现表明，JAK1抑制剂可能通过多靶点作用缓解疼痛，包括调节神经炎症细胞因子、神经营养因子和嘌呤受体等。这些发现为理解JAK抑制剂在炎症性关节炎中的镇痛机制提供了新见解，并为开发针对慢性疼痛的新治疗策略提供了理论依据。未来研究需要在动物模型和临床研究中验证这些发现，并探索其在不同类型疼痛中的适用性。