星形胶质细胞TNFR2信号通过性别依赖性机制调控海马突触功能与可塑性

本研究首次揭示星形胶质细胞TNFR2信号在生理状态下对海马突触功能和可塑性的调控作用。通过构建GfapcreERT2:Tnfrsf1bfl/fl条件性敲除小鼠，发现雄性小鼠出现突触蛋白表达紊乱、胶质细胞活化增强及学习记忆障碍，证实TNFR2通过调控星形胶质细胞-神经元通讯维持突触稳态，该机制存在显著性别差异。

　　

在神经科学领域，星形胶质细胞作为"第三突触成分"的角色日益受到重视。这些拥有复杂分支的胶质细胞通过释放胶递质（如D-丝氨酸）、调控谷氨酸缓冲等机制精细调节突触功能。肿瘤坏死因子(TNF)作为关键细胞因子，通过TNFR1和TNFR2受体参与这一过程。虽然TNFR1在星形胶质细胞中的突触调控作用已被广泛研究，但TNFR2——这个对tmTNF（跨膜型TNF）具有更高亲和力的受体，其在生理性突触功能中的作用却长期是个谜团。

来自迈阿密大学米勒医学院（University of Miami Miller School of Medicine）的研究团队通过创新性的基因工程小鼠模型，首次揭示了星形胶质细胞TNFR2信号在维持海马突触功能中的关键作用及其性别依赖性特征。这项发表在《Brain, Behavior, and Immunity》的研究不仅填补了神经免疫调节领域的知识空白，更为理解认知功能的性别差异提供了新视角。

研究团队采用多学科技术手段：通过条件性基因敲除技术构建Gfap^creERT2:Tnfrsf1b^fl/fl小鼠实现星形胶质细胞特异性TNFR2敲除；运用流式细胞分选结合RNA测序分析海马星形胶质细胞转录组；采用TSPO放射自显影定量胶质细胞活化；通过高尔基染色和Sholl分析评估神经元形态；最后采用新物体识别和Morris水迷宫测试认知功能。

Gfap^creERT2:Tnfrsf1b^fl/fl小鼠是研究星形胶质细胞TNFR2信号的有效模型

通过将Gfap^creERT2小鼠与Rosa26-Eyfp报告小鼠杂交，证实了TNFR2在星形胶质细胞中的高效特异性敲除。该模型为后续机制研究奠定了坚实基础。

突触功能与可塑性的性别依赖性改变

蛋白质组分析显示，敲除小鼠海马区SNARE复合体分子、谷氨酸受体亚基和转运体表达显著上调。这些改变在雄性小鼠中更为明显，伴随突触长时程增强(LTP)抑制和空间记忆缺陷，而雌性小鼠表型相对温和。

胶质细胞网络的动态重塑

雄性敲除小鼠表现出独特的神经胶质反应：星形胶质细胞数量增加21%，小胶质细胞增殖38%，TSPO信号提示胶质细胞活化增强。这种神经炎症样改变在雌性中未达统计学显著性。

星形胶质细胞通讯网络的转录组重构

RNA测序揭示，雄性敲除小鼠星形胶质细胞中与突触可塑性、神经元-胶质细胞通讯相关的基因显著下调，特别是调控少突胶质细胞功能的通路异常活跃。

这项研究首次系统论证了星形胶质细胞TNFR2信号通过调控胶质细胞-神经元通讯网络维持突触稳态的生理功能，并揭示该机制存在显著性别二态性。在讨论部分，作者Brianna N. Carney等提出创新性观点：TNFR2可能通过调控星形胶质细胞钙动力学和胶递质释放，影响突触可塑性相关蛋白的时空表达模式。这种调控在雄性中更为关键，或与性激素对TNFR2表达的调节有关。

该发现具有多重意义：为神经退行性疾病中观察到的性别差异提供新解释；提示靶向TNFR2的神经保护策略需考虑性别因素；拓展了对"神经-免疫-内分泌"三位一体调控网络的认识。正如作者强调，这项研究开辟了探索TNFR2在生理性突触可塑性中作用的新道路，为开发性别特异性的神经调控干预策略奠定理论基础。