孕酮通过修复血脑屏障和抑制神经炎症改善老年雄性大鼠慢性脑低灌注诱导的认知功能障碍

推荐：本研究针对慢性脑低灌注(CCH)导致的血管性认知障碍，探究孕酮(P4)对血脑屏障(BBB)完整性及空间学习记忆的保护作用。通过2VO模型发现，P4通过抑制NF-κB通路减少炎症、上调紧密连接蛋白(Claudin-5/Occludin/ZO-1)表达，显著改善BBB通透性，并在180天后仍能保护海马CA1区神经元，逆转认知缺陷。该研究为老年脑血管疾病的激素治疗提供了新依据。

　　

随着全球老龄化加剧，血管性痴呆已成为仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型，其中慢性脑低灌注(CCH)是核心病理机制。大脑作为高耗能器官，长期血流减少会导致海马和前额叶皮层等敏感区域缺氧损伤，引发进行性认知衰退。尽管已知衰老伴随CCH，但目前针对老年群体的有效神经保护策略仍显不足。孕酮(P4)作为一种具有多效性的神经类固醇，在脑缺血模型中已显示出包括抗炎、抗氧化和促进髓鞘再生等保护作用，但其在年龄相关的CCH中的作用机制尚不明确。

来自Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS（墨西哥国家医学中心西格洛二十一世纪）的研究团队通过系统的动物实验，首次揭示了P4对老年雄性大鼠CCH模型的长期神经保护效应。研究发现，P4治疗不仅能通过调控NF-κB通路减轻早期神经炎症、维持血脑屏障完整性，还能在半年后显著保护海马神经元并改善空间记忆功能。这项突破性成果发表于《Brain Behavior and Immunity Integrative》，为开发针对老年脑血管疾病的激素疗法提供了重要理论依据。

研究采用12-14月龄雄性SD大鼠建立双侧颈总动脉结扎(2VO)模型，通过Evans蓝/荧光素钠渗透实验评估BBB通透性，Western blot检测紧密连接蛋白和NF-κB表达，尼氏染色观察神经元存活，并结合巴恩斯迷宫和新物体识别测试评估认知功能。

3.1 孕酮逆转CCH诱导的血脑屏障高渗透性

通过双示踪剂检测发现，CCH组在7天和14天时前额叶皮层、背侧和腹侧海马的BBB通透性显著增加，而P4治疗组渗透率与假手术组相当。分子水平显示，这种保护作用与P4维持紧密连接蛋白表达密切相关。

3.2 孕酮阻止紧密连接蛋白下调

Western blot结果显示，CCH导致Claudin-5、Occludin和ZO-1在7天时普遍降低，其中海马区尤为显著。P4治疗能完全预防这种下调，尤其在背侧海马使Occludin表达恢复至正常水平(p?<?0.0001)。

3.3 孕酮抑制神经炎症级联反应

CCH激活的NF-κB通路是BBB破坏的关键因素。研究发现P4能显著降低磷酸化NF-κB p65水平，在7天时使腹侧海马pNF-κB降低65%(p?<?0.001)，同时意外发现P4可逆转CCH导致的VEGF表达下降。

3.4-3.5 长期神经保护与认知改善

尼氏染色显示，P4治疗使海马CA1区神经元密度在90天和180天时保持正常。行为学测试证实，P4组在巴恩斯迷宫中逃避潜伏期缩短40%，错误次数减少50%(p?<?0.001)，但新物体识别能力未受影响。

讨论部分强调，该研究首次在老年动物模型中证实P4通过"NF-κB-紧密连接蛋白-VEGF"多靶点通路产生持续神经保护。特别值得注意的是，P4对VEGF的双向调节可能反映其独特的血管稳态调控能力。尽管未评估雌性动物是该研究的局限性，但结果为开发针对男性老年脑血管疾病的精准治疗方案奠定了基础。研究人员建议未来探索P4与其他神经保护剂的联合应用，以应对CCH复杂的病理网络。这项研究不仅拓展了P4的临床应用前景，也为理解激素-血管-认知的相互作用机制提供了新视角。