综述：胆汁酸代谢酶及其对宿主健康的影响

这篇综述系统阐述了胆汁酸(BA)代谢酶的功能进展及其多维作用机制，重点探讨了微生物酶(如BSH/T、bai操纵子、HSDH等)对BA结构多样性的塑造，及其通过核受体(FXR/PXR/VDR)和膜受体(TGR5/MRGPRX4/S1PR2)调控代谢-免疫平衡的分子机制，为靶向肠道菌群及其酶机器的精准治疗策略提供了理论依据。

　　

胆汁酸代谢酶与宿主健康的交响曲

Abstract

作为宿主-菌群共代谢的经典媒介，胆汁酸(BA)是两亲性甾醇分子，在肝脏合成后经肠道菌群酶系统进行广泛结构修饰。超越其传统的乳化功能，BA通过充当受体调节剂、免疫调控因子和菌群塑造者，深度参与宿主代谢调控和免疫稳态维持。

1. 引言

   BA作为胆固醇代谢终产物，其结构多样性令人惊叹——从20余种经典形式到超过1000种变体。然而，与BA结构的爆炸性发现形成鲜明对比的是，目前仅发现6类微生物BA代谢酶：胆汁盐水解酶/转移酶(BSH/T)、bai操纵子、羟基类固醇脱氢酶(HSDH)、5α/β-还原酶(5AR/5BR)、磺基转移酶(SULT)和酰化BA合成酶(BAS)。

2. BA的合成与转化

   BA通过经典(中性)和替代(酸性)两条途径从胆固醇合成。关键限速酶CYP7A1启动经典途径生成胆酸(CA)和鹅脱氧胆酸(CDCA)，而CYP27A1介导的替代途径主要产生CDCA。值得注意的是，肠道菌群编码的BAAT同工酶能直接合成甘氨酸/牛磺酸结合型BA，模糊了初级与次级BA的界限。

3. 微生物源BA代谢酶

   3.1 胆汁盐水解酶/转移酶

   BSH作为最早发现的BA代谢酶，能水解结合型BA释放游离BA。最新研究发现其兼具N-酰基转移酶活性，可生成微生物结合型BA(MCBA)。这种双向调控能力使其更名为BSH/T。

3.2 bai操纵子

这个编码7α-脱羟基化途径的基因簇包含8个基因，通过多酶级联反应将CA转化为脱氧胆酸(DCA)。该途径严格分布于厚壁菌门特定成员(如Clostridium scindens)，却能贡献几乎全部肠道DCA和石胆酸(LCA)。

3.3 羟基类固醇脱氢酶

HSDH通过氧化-还原级联实现BA立体异构化，如将CDCA转化为熊脱氧胆酸(UDCA)。最新研究在>40%肠道菌中发现HSDH同源基因，已鉴定59种新HSDH和56种BA立体异构体。

3.4 5α/β-还原酶

5AR催化3-oxo-Δ⁴-LCA生成isoalloLCA，该代谢物在百岁老人肠道富集，能通过NR4A1调控T_reg细胞活性，并对耐药菌(如艰难梭菌)具有强杀菌作用。

1. BA与宿主健康

   4.1 BA调控下游信号

   BA通过核受体(FXR/PXR/VDR)和膜受体(TGR5/MRGPRX4)网络发挥多效性调控：

   • FXR激活诱导FGF15/19分泌，抑制CYP7A1表达调控BA合成

   • TGR5-cAMP轴促进棕色脂肪产热和GLP-1分泌

   • 3-磺化BA通过MRGPRX4诱发胆汁淤积性瘙痒

4.2 BA塑造肠道菌群

BA与菌群形成精妙互作：初级BA(如CA)促进艰难梭菌孢子萌发，而次级BA(DCA/LCA)抑制其生长。Bacteroides uniformis产生的3-琥珀酰CA(3-sucCA)能促进Akkermansia muciniphila生长，后者通过修复肠屏障改善代谢相关脂肪肝病(MAFLD)。

4.3 BA调控代谢疾病

微生物酶驱动的BA修饰深刻影响代谢性疾病：

• 肠道FXR拮抗剂T-β-MCA改善肥胖

• 猪源hyocholic acid(HCA)通过协同激活TGR5和抑制FXR增强GLP-1分泌

• 多囊卵巢综合征(PCOS)患者GDCA水平降低，导致IL-22分泌不足

1. 结论

   破解微生物BA代谢酶的"暗物质"、开发原位BA采样技术、利用AI预测酶功能将成为未来研究重点。通过精准调控微生物酶活性重塑BA谱，为代谢性疾病治疗提供新范式。