综述：外泌体在铁死亡相关疾病中的多重作用及其潜在应用

这篇综述系统探讨了外泌体（exosomes）与铁死亡（ferroptosis）的交互机制及其在疾病诊疗中的潜力。作者梳理了外泌体通过调节铁代谢、脂质过氧化和抗氧化系统影响铁死亡的关键通路，并重点评述了工程化外泌体在癌症、神经退行性疾病等领域的靶向治疗优势，为克服耐药性和减少副作用提供了新思路。

　　

外泌体与铁死亡的共舞：从机制到疾病干预

Abstract

铁死亡作为一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，在多种疾病中扮演关键角色。外泌体作为细胞间通讯的纳米级载体，其携带的生物活性分子正成为调控铁死亡的新兴工具。

Introduction

铁死亡的核心特征包括细胞内铁蓄积和毒性脂质过氧化物（ROS）堆积，涉及铁代谢、氧化还原稳态和线粒体功能紊乱。尽管其在癌症、阿尔茨海默病等疾病中展现出治疗潜力，但靶向性不足和耐药性仍是瓶颈。外泌体凭借天然递送能力和可工程化特性，为突破这些限制提供了可能——既能作为铁死亡的“调节开关”，又可成为精准治疗的“纳米导弹”。

Mechanism of ferroptosis

铁死亡的启动依赖于两个核心事件：游离铁（Fe²⁺）通过Fenton反应催化脂质过氧化，以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抗氧化系统的崩溃。其中，ACSL4介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂合成是脂质过氧化的“燃料库”，而System X_c^-胱氨酸/谷氨酸转运体失调则会耗尽细胞内抗氧化物质。

The biological function of exosomes

直径30-150 nm的外泌体通过携带miRNA、mRNA、蛋白质（如热休克蛋白HSP90）和代谢物，实现细胞间“分子快递”。其独特的内体分选机制（ESCRT依赖/非依赖途径）确保货物精准装载，而表面黏附分子（如CD9/CD81）则决定靶向递送效率。

Exosome-mediated regulation of ferroptosis

外泌体可通过三重机制调控铁死亡：

1. 铁代谢干预——骨髓间充质干细胞外泌体携带铁调素（hepcidin）抑制铁过载；

2. 抗氧化防御——肿瘤源性外泌体传递GPX4蛋白抵抗氧化损伤；

3. 脂质代谢重编程——脂肪细胞外泌体miR-144-3p下调ACSL4表达。

Crucial roles in diseases

• 癌症：胰腺癌外泌体通过miR-522抑制ALOX15，促进化疗耐药；

• 神经疾病：星形胶质细胞外泌体SLC7A11蛋白延缓帕金森病进展；

• 心肌缺血：心脏祖细胞外泌体激活Nrf2通路减轻再灌注损伤。

Engineered exosomes

通过表面修饰（如RGD肽靶向整合素）和载药优化（装载铁死亡诱导剂erastin或抑制剂liproxstatin-1），工程化外泌体在动物模型中实现：

• 乳腺癌靶向递送效率提升3倍；

• 脑卒中模型血脑屏障穿透率提高60%。

Discussion

当前挑战包括外泌体异质性控制和大规模生产标准化，但类器官衍生外泌体和微流控分选技术正逐步解决这些问题。

Conclusions

外泌体与铁死亡的交叉研究为精准医学开辟了新赛道，未来需聚焦于动态监测技术（如外泌体液体活检）和智能响应型工程化载体的开发。