IL-33通过Ror2激活Wnt/β-catenin通路促进宫腔粘连的机制研究及治疗新靶点探索

为解决宫腔粘连(IUA)导致的继发性不孕症治疗难题，研究人员聚焦IL-33/Wnt/β-catenin信号通路关键介质Ror2，通过构建IUA小鼠模型和子宫内膜类器官(EMOs)体系，结合平行反应监测(PRM)技术，发现Ror2敲低(Lv-shRor2)会激活Wnt/β-catenin通路加剧纤维化，而过表达Ror2(Lv-Ror2)则能抑制该通路、促进干细胞增殖并改善生育力，为IUA精准治疗提供了新靶点。

　　

宫腔粘连(IUA)被称为"子宫内膜的荒漠化"，是导致女性继发性不孕的常见病因。当子宫内膜基底层因刮宫术或感染受损后，异常修复过程会导致宫腔纤维瘢痕形成，临床表现为月经异常、闭经甚至不孕。现有手术联合雌激素疗法的妊娠成功率不足三分之一，成为困扰生殖医学界的难题。在这一背景下，宁夏医科大学的研究团队将目光投向了子宫内膜类器官(EMOs)这一新兴技术，试图破解IUA的分子机制。

研究团队前期发现，移植EMOs能持久修复受损子宫内膜。通过转录组分析，他们锁定了一个关键分子——白细胞介素33(IL-33)。这个兼具促炎和促纤维化作用的细胞因子，与干细胞自我更新相关的Wnt/β-catenin信号通路存在潜在关联。更令人振奋的是，运用高精度的平行反应监测(PRM)技术，团队首次鉴定出酪氨酸激酶受体Ror2是连接IL-33与Wnt通路的关键"桥梁"。

为验证这一发现，研究人员建立了系统的实验体系：首先用100?ng/ml IL-33处理24小时成功构建IUA-EMOs模型；随后通过慢病毒载体构建Ror2基因敲低和过表达体系；最后采用8周龄C57BL/6J小鼠建立六组对照模型，包括假手术组、IUA模型组及不同处理组。

在"Results"部分，研究揭示了三个关键发现：IL-33诱导的EMOs出现体积缩小、数量减少等典型纤维化特征；Lv-shRor2处理会显著激活Wnt/β-catenin通路，加剧胶原沉积；而Ad-Ror2治疗组则表现出子宫内膜干细胞标志物表达上调，纤维化面积减少43.7%，胚胎着床数提高2.3倍。"Discussion"部分深入阐释了这一机制的临床价值：Ror2通过调控β-catenin核转位影响干细胞命运决定，其过表达能重塑受损子宫内膜的再生微环境。

这项发表于《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》的研究，首次阐明IL-33-Ror2-Wnt/β-catenin轴在IUA发生中的核心作用。Xu Fengjuan等研究者不仅为理解子宫内膜修复障碍提供了新视角，更开创了通过靶向Ror2调控干细胞微环境治疗不孕症的新策略。该成果获得国家自然科学基金和宁夏自然科学基金支持，其转化应用有望突破现有IUA疗法的疗效瓶颈。