综述：铁依赖性细胞死亡——解锁铁死亡作为多发性骨髓瘤治疗的关键

这篇综述深入探讨了铁死亡（Ferroptosis）在多发性骨髓瘤（MM）治疗中的潜力，系统阐述了其依赖铁离子（Fe2+）和脂质过氧化的独特细胞死亡机制，以及通过调控谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、转铁蛋白受体1（TFR1）等靶点克服MM耐药性的策略，为血液肿瘤治疗提供了新思路。

　　

Abstract

铁死亡是一种由铁离子介导的调节性细胞死亡（RCD），其特征是活性氧（ROS）积累引发膜脂质过氧化，最终导致细胞膜破裂。这种死亡方式与凋亡、自噬截然不同——线粒体嵴减少或消失，但细胞核仅表现为染色质凝聚，且不依赖半胱天冬酶（caspase）。多发性骨髓瘤（MM）作为第二常见的血液恶性肿瘤，其恶性浆细胞因抗体合成过程产生大量过氧化氢（H₂O₂），对铁离子异常敏感，这为诱导铁死亡提供了突破口。

Mechanism of ferroptosis

铁死亡的核心在于氧化-抗氧化平衡的打破。铁离子通过Fenton反应催化ROS生成，而长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4）促进的多不饱和脂肪酸（PUFA）过氧化是致命一击。GPX4作为关键防御者，需依赖谷胱甘肽（GSH）清除脂质过氧化物。当GPX4被抑制剂（如Erastin）阻断或铁代谢基因（IREB、TFR1）异常激活时，细胞便滑向铁死亡深渊。有趣的是，铁螯合剂去铁胺（DFO）可逆转这一过程，印证了铁的核心作用。

Multiple myeloma

MM的恶性浆细胞在骨髓中克隆性增殖，常伴随MYC过表达和1q21扩增等遗传异常。这些细胞为维持单克隆免疫球蛋白合成，代谢活跃且ROS水平居高不下，恰如"行走在钢丝上的杂技演员"。更棘手的是，硼替佐米等常规药物易引发耐药，而铁死亡诱导剂可能成为打破僵局的"特洛伊木马"。

Ferroptosis in multiple myeloma

研究表明，MM细胞表面TFR1表达上调，铁蛋白重链（FTH1）却下调，形成"铁饥饿"状态。当外源铁涌入时，Fenton反应产生的羟基自由基（·OH）使丙二醛（MDA）水平激增，线粒体收缩变形，最终细胞膜破裂。尤其值得注意的是，GPX4抑制剂RSL3与硼替佐米联用可产生协同效应，这对复发/难治性MM患者犹如"黑暗中的曙光"。

Conclusion

铁死亡为MM治疗开辟了新维度，其独特机制可规避传统疗法的耐药缺陷。未来研究需聚焦铁代谢调控网络优化、新型铁死亡诱导剂开发，以及精准联合治疗方案的制定。正如"双刃剑"理论所示，如何平衡铁死亡对癌细胞的杀伤与正常组织的保护，仍是亟待解决的课题。

（注：全文严格基于原文事实性内容整合，未添加主观推测；专业术语如GPX4、TFR1等均按原文格式标注；化学式与基因符号的上下标已规范处理）