CTLA4与LRBA新型致病变异体揭示免疫失调机制：CTLA-4表达降低伴随共刺激分子正常表达的临床异质性研究

本研究针对CTLA4和LRBA基因新型变异导致的免疫失调综合征，通过全外显子测序（WES）和深度免疫表型分析，揭示了CTLA-4表达缺陷与B/T细胞功能异常的关联。研究人员发现三个CTLA4杂合变异（c.457+5G>A）家系成员和两名LRBA变异（c.1771T>C；c.2450-3C>A）患者表现出高度异质性的临床表型，包括低丙种球蛋白血症、自身免疫疾病和反复感染。关键发现显示，尽管共刺激分子表达正常，但CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞（Tregs）中CTLA-4上调显著受损，且B细胞向浆细胞分化能力降低。该研究为免疫缺陷伴免疫失调的分子诊断提供了新依据，发表于《Clinical Immunology》。

　　

免疫系统如同一支精密交响乐团，而CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）和LRBA（LPS响应米色锚样蛋白）则是其中不可或缺的指挥家。当这两个基因发生变异时，免疫系统可能陷入混乱，导致常见变异免疫缺陷病（CVID）——一种以低丙种球蛋白血症、反复感染和自身免疫为特征的疾病。然而，这类疾病的临床异质性极大，从无症状到严重并发症均可出现，使得诊断和治疗面临巨大挑战。更棘手的是，随着全外显子测序（WES）技术的普及，越来越多的新型基因变异被发现，但这些变异是否真正致病、如何影响免疫功能，仍需深入探究。

阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam University Medical Center）的研究团队在《Clinical Immunology》发表了一项突破性研究。他们通过对五例携带CTLA4和LRBA新型变异的患者进行深度分析，揭示了这些变异如何破坏免疫平衡。研究发现，尽管共刺激分子表达正常，但患者Tregs中CTLA-4的表达显著降低，且B细胞功能受损。这一发现不仅解释了临床症状的多样性，还为这类疾病的精准诊断提供了重要依据。

研究采用多管齐下的技术策略：通过WES锁定致病变异；利用流式细胞术全面分析淋巴细胞亚群和表面标志物；采用体外B细胞分化实验评估功能缺陷；结合激活前后CTLA-4表达动态监测，揭示变异的功能影响。所有患者均来自荷兰阿姆斯特丹大学医学中心，并设立健康对照队列。

患者病例

研究聚焦三个携带CTLA4 c.457+5G>A变异的家系成员和两名LRBA变异患者（c.1771T>C和c.2450-3C>A）。值得注意的是，同一家系中三名患者临床表现迥异：56岁女性（A1）仅有轻微自身免疫症状，而其两名子女分别出现严重呼吸道感染和免疫性血小板减少。这种家族内表型异质性凸显了基因变异与环境因素的复杂互作。

免疫表型分析

所有患者均显示幼稚B细胞增多而记忆B细胞缺失（除一名无症状携带者外）。CD4⁺和CD8⁺T细胞数量正常，但关键发现在于：T细胞激活后，CTLA-4上调能力显著受损，尤其在Tregs中最为明显。共刺激分子（如CD28、ICOS）表达却保持正常，这种"选择性缺陷"模式为鉴别诊断提供了特异性标志。

功能验证

体外实验显示，患者B细胞在T细胞非依赖性刺激下分化为抗体分泌细胞的能力显著降低。这与临床观察到的低丙种球蛋白血症相吻合，表明变异不仅影响T细胞调节功能，还直接损害B细胞终末分化。

讨论与意义

该研究首次系统阐明CTLA4和LRBA新型变异通过双重机制导致免疫失调：既削弱Tregs的抑制功能（CTLA-4表达不足），又破坏B细胞适应性免疫应答。这种机制解释了为何相同变异可导致从无症状到多系统受累的广泛谱系。

临床转化价值体现在三方面：① 为不明原因低丙种球蛋白血症伴自身免疫的患者提供分子诊断路径；② 发现CTLA-4表达动态监测可作为功能验证的生物学标志；③ 提示针对B细胞缺陷的替代治疗（如免疫球蛋白）需与T细胞靶向治疗（如CTLA-4激动剂）联合应用。

这项研究由Samantha A.M. Tromp领衔的团队完成，获得阿姆斯特丹免疫缺陷中心资助。论文数据公开透明，作者声明无利益冲突。未来研究可扩大队列验证变异外显率，并探索精准治疗策略。