PD-1抑制剂治疗转移性黑色素瘤患者外周血NK细胞功能与表型变化的临床意义研究

本研究针对PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤(MM)的疗效差异问题，通过流式细胞术分析32例BRAF野生型患者外周血NK细胞受体表达及功能变化。发现疾病控制组患者NK细胞活性增强（CD107a+、NKG2D+、NKp46+上调，CD158a下调），而进展组则呈现CD14+HLA-DR-免疫抑制性单核细胞增多。该研究为NK细胞作为PD-1治疗响应生物标志物提供了新证据。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂虽已改变转移性黑色素瘤(MM)的治疗格局，但患者响应率仍不足50%。这种疗效差异促使科学家探索除T细胞外的其他免疫效应机制。其中，自然杀伤细胞(NK)作为先天免疫系统的"第一反应者"，其表面激活/抑制受体的动态平衡可能成为预测治疗响应的关键。

塞尔维亚肿瘤与放射研究所(Institute of Oncology and Radiology of Serbia, IORS)的Katarina Mirja?i? Martinovi?团队在《Clinical Immunology》发表的研究，首次系统追踪了32例BRAF野生型MM患者接受Pembrolizumab治疗期间外周血NK细胞的演化规律。研究人员采用流式细胞术动态监测治疗前至1年内的免疫参数，发现疾病控制组患者呈现"三重增强"特征：淋巴细胞总数增加1.8倍、NK细胞比例提升2.3倍、脱颗粒标志物CD107a表达升高；同时激活受体NKG2D/NKp46上调而抑制性CD158a下降。与之形成鲜明对比的是，疾病进展组患者体内CD14⁺HLA-DR^-免疫抑制性单核细胞扩增2.1倍，且NK细胞表面CD158a表达异常增高。

关键技术包括：1) 多时间点采集32例IV期MM患者外周血样本；2) 流式细胞术定量分析NK细胞表面CD107a、NKG2D、NKp46、DNAM-1及CD158a表达；3) 同步检测T细胞亚群和CD14⁺HLA-DR^-单核细胞比例；4) 结合AJCC/UICC分期标准进行疗效评估。

【Patients' characteristics】研究纳入的32例IV期患者均接受每3周200mg Pembrolizumab标准治疗，通过8th AJCC/UICC分期系统严格分层。

【Results】数据显示：非进展组治疗12个月时NK细胞比例从基线12.4%升至28.7%(p<0.01)，CD107a⁺NK细胞增加3.2倍；而进展组CD14⁺HLA-DR^-单核细胞从7.1%增至15.3%(p<0.05)，伴随CD158a⁺NK细胞比例升高41%。

【Discussion】该研究揭示PD-1阻断可通过"双通路"调节NK功能：直接通过PD-1/PD-L1轴解除抑制，间接通过改变肿瘤微环境中免疫抑制性细胞比例。特别值得注意的是，CD158a（抑制性KIR受体）的异常表达可能成为预测治疗失败的早期指标。

这项研究的意义在于：首次证实NK细胞功能状态与PD-1抑制剂疗效存在明确相关性，为临床建立包含NK受体谱的预测模型奠定基础。未来或可通过干预CD158a信号通路来逆转免疫治疗耐药，这为联合治疗方案设计提供了新靶点。Vladimir Juri?i?教授团队强调，该发现尤其适用于MHC-I表达缺失的肿瘤患者，这类患者可能更依赖NK细胞介导的免疫监视机制。