综述：内皮素拮抗剂治疗高血压：终于迎来它们的时代了吗？

这篇综述系统回顾了内皮素（ET）系统在高血压中的作用机制及临床转化突破，重点介绍了首个获批治疗耐药性高血压的双重ETA/ETB受体拮抗剂aprocitentan（阿普西坦）的PRECISION临床试验数据，为靶向ET通路的新型降压策略提供了循证依据。

　　

【引言】

三十年来高血压治疗领域鲜见突破性进展，直到2023年双重内皮素（ET）受体拮抗剂阿普西坦获得欧美批准。这种靶向ET_AR/ET_BR的新型药物，专门用于联合其他降压药治疗成人难治性高血压，标志着ET系统靶向治疗终于从实验室走向临床。

【内皮素的发现与特性】

1988年Yanagisawa团队发现的21氨基酸肽ET-1，通过ET_A和ET_B受体发挥强大血管收缩作用。有趣的是，内皮细胞中ET_BR激活反而促进一氧化氮（NO）和前列环素释放，这种"双刃剑"特性解释了ET系统的复杂调控机制。ET-1生成受血管紧张素II（Ang II）、醛固酮等刺激，而血流剪切力和NO则抑制其释放。

【分子作用机制】

ET受体属于G蛋白偶联受体家族，通过磷脂酶C-三磷酸肌醇-钙离子通路触发血管收缩。更值得注意的是，ET_AR激活会引发NADPH氧化酶和MAPK信号级联反应，导致血管炎症和重构——这些发现来自转基因小鼠模型：内皮特异性过表达人ET-1的小鼠出现血压轻度升高伴血管肥厚性重塑。

【高血压中的病理作用】

在DOCA-盐敏感性和卒中易感型自发性高血压大鼠（SHR）中，ET-1过度表达驱动恶性高血压进展。临床研究显示，难治性高血压患者小动脉内皮存在ET-1表达上调。特别值得注意的是，非洲裔人群循环ET-1水平升高与低肾素型高血压密切相关，这为ET拮抗剂的精准应用提供了线索。

【动物模型验证】

双重拮抗剂波生坦在DOCA-盐高血压模型中展现出降压和逆转血管重构的双重效益。诱导型内皮ET-1过表达小鼠实验证实，选择性ET_AR拮抗剂阿曲生坦能减轻肾脏炎症和早期损伤，这些发现为后续临床转化奠定基础。

【临床研究突破】

PRECISION试验这项跨国III期研究纳入730例难治性高血压患者，证实阿普西坦12.5-25mg/d可使诊室收缩压降低3.7-3.8mmHg，24小时动态血压降幅达4.2-5.9mmHg。停药后血压反跳5.8mmHg的"回弹效应"，强有力证实了ET系统的病理贡献。尽管18%患者出现轻度水肿，但肝脏毒性等历史性安全问题得到显著改善。

【遗传学启示】

EDN1基因K198N多态性与肥胖者血管高反应性相关，而ECE1基因C-338A变异影响女性昼夜血压节律。PHACTR1基因rs9349379位点更被证实与五种血管疾病风险相关，这些发现为ET拮抗剂的精准用药提供分子标记。

【展望未来】

随着首个ET拮抗剂在高血压领域破冰，该类药物在动脉粥样硬化、慢性肾病等领域的应用值得期待。将利尿剂或SGLT2抑制剂制成复方制剂，可能进一步改善水肿副作用。遗传标志物的深入解析，将助力实现"量体裁衣"式的个体化降压治疗。