新型PDE5抑制剂TPN171与CYP3A4调节剂（利福平/伊曲康唑）的药代动力学相互作用研究

本研究针对新型PDE5抑制剂TPN171的临床用药安全问题，通过开放标签、固定序列试验，揭示CYP3A4强抑制剂伊曲康唑可使其Cmax和AUC0-∞分别提升76%和185.67%，而强诱导剂利福平则降低74.53%和90.14%，为PAH和ED患者联合用药方案提供关键依据。

　　

在肺动脉高压(PAH)和勃起功能障碍(ED)治疗领域，磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂虽已广泛应用，但现有药物如西地那非(Sildenafil)常伴随头痛、视觉异常等副作用。更棘手的是，这类药物主要经细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢，而该酶易受常见药物(如抗真菌药伊曲康唑、抗生素利福平)及食物(如葡萄柚汁)影响，可能引发严重药物相互作用(DDI)。上海徐汇区中心医院I期临床研究中心的研究团队在《Clinical Therapeutics》发表的研究，首次系统评估了新型PDE5抑制剂TPN171与CYP3A4调节剂联用的药代动力学特征。

研究采用开放标签、固定序列设计，通过液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)检测血浆药物浓度，运用非房室模型计算药代参数。24名健康受试者分为两组：Cohort 1接受TPN171单药及与伊曲康唑联用，Cohort 2测试TPN171与利福平的相互作用。

研究结果显示：

1. 伊曲康唑影响：使TPN171的C_max和AUC_0-∞分别增至176%和285.67%(90%CI)，证实CYP3A4抑制显著提升药物暴露量。

2. 利福平影响：导致TPN171的C_max和AUC_0-∞骤降至25.47%和9.86%，凸显酶诱导对药效的削弱作用。

3. 安全性：70.83%受试者出现自发性阴茎勃起，但无严重不良事件。

结论与意义：

该研究首次量化了CYP3A4调节剂对TPN171代谢的极端影响——强抑制剂可致药物蓄积风险，而强诱导剂可能导致治疗失败。这为临床制定个体化给药方案提供关键依据：使用TPN171时应避免联用CYP3A4中/强效调节剂，或需调整剂量。研究成果对保障PAH和ED患者用药安全具有重要价值，特别是老年多药联用人群。研究数据已通过中国临床试验注册中心(NCT06090123)公示，为后续III期临床试验设计奠定基础。