综述：核酸基纳米凝胶用于药物递送：从构建策略到智能应用

本综述系统阐述了核酸基纳米凝胶（nucleic acid-based nanogels）在药物递送领域的突破性进展，重点介绍了其基于DNA/RNA杂交技术（如siRNA、miRNA）的智能构建策略、刺激响应性功能化修饰（如pH/酶响应），以及在肿瘤治疗、炎症调控和神经疾病中的精准递送应用，为下一代核酸药物载体设计提供了创新思路。

　　

Abstract

纳米级水凝胶颗粒——核酸基纳米凝胶，凭借其三维交联网络结构、卓越的生物相容性和环境刺激响应性，正成为药物递送领域的明星载体。这类材料巧妙融合了核酸分子的精确可编程特性（如DNA origami技术）与水凝胶的高载药能力，为功能性核酸（microRNA、siRNA等）的体内递送提供了革命性解决方案。

Introduction

传统核酸载体（如脂质体、病毒载体）存在免疫原性高、靶向性差等缺陷。而核酸基纳米凝胶通过可编辑的碱基配对原则（如i-motif结构pH响应性），不仅能高效负载治疗性核酸，还能实现穿越血脑屏障等复杂生理屏障的精准递送。Web of Science数据显示，2020-2024年相关研究文献增长133%，彰显其爆发式发展态势。

Synthesis Strategies

现代构建技术已从早期静电吸附升级为分子级精确操控：

• 核酸杂交法：利用互补链退火温度调控凝胶孔径，载药效率达85%以上

• 酶辅助组装：DNA连接酶催化实现纳米级网状结构自组装

• 光交联技术：紫外光触发硫醇-烯点击化学反应，形成稳定载药单元

Drug Loading Innovations

突破性载药方式包括：

• 嵌合体设计：将阿霉素_DOX直接共价偶联到DNA骨架，载药量提升3倍

• 智能包裹：利用G四链体结构在肿瘤微环境解旋释放siRNA

• 级联装载：通过³²P标记证实可实现核酸药物与小分子化疗药的协同负载

Functionalization Breakthroughs

为应对体内降解挑战，前沿修饰策略包括：

• 聚乙二醇_PEG铠甲化：血清半衰期延长至24小时

• 靶向肽修饰：整合RGD肽使肿瘤聚集效率提高7.8倍

• 逻辑门控释：AND逻辑门设计确保双刺激（ATP+MMP-2）触发释药

Biomedical Applications

在疾病治疗中展现多维价值：

• 肿瘤治疗：携带ASO_{antisense oligonucleotide}的凝胶显著抑制PD-L1表达

• 炎症调控：响应性释放IL-10 siRNA缓解结肠炎

• 神经修复：穿越血脑屏障递送BDNF基因治疗阿尔茨海默病

Prospects and Challenges

尽管存在规模化生产瓶颈，但冷冻电镜等新表征技术的发展，结合AI辅助的核酸序列设计，正推动该领域向个性化医疗迈进。未来五年，兼具诊断与治疗功能的"诊疗一体化"核酸凝胶或将进入临床转化阶段。