综述：软组织与骨肉瘤中的FAP-α：精准医疗时代下新型诊断与治疗生物标志物

（编辑推荐）本综述聚焦成纤维细胞激活蛋白α（FAP-α）在肉瘤微环境中的关键作用，系统阐述其作为膜结合丝氨酸蛋白酶（serine protease）在间叶源性肿瘤（mesenchymal origin）中的病理机制，为开发靶向诊断工具和新型治疗策略提供理论依据，有望推动肉瘤精准医疗发展。

　　

FAP-α的生物学特性

成纤维细胞激活蛋白α（FAP-α）是一种II型跨膜糖蛋白，属于脯氨酰寡肽酶家族，具有独特的双酶活性：脯氨酰内肽酶活性和胶原酶活性。其结构特征包括胞外催化结构域、跨膜区和短胞质尾，在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）表面特异性高表达。

肉瘤微环境中的调控机制

在软组织与骨肉瘤中，FAP-α通过Wnt/β-catenin和TGF-β/Smad通路参与细胞外基质（ECM）重塑。实验数据显示，FAP-α⁺ CAFs能促进肿瘤细胞侵袭，其活性受TIMP-2（金属蛋白酶组织抑制剂-2）调控，与MMP-2/9形成蛋白水解网络。

诊断应用潜力

临床样本免疫组化证实，FAP-α在滑膜肉瘤（SS）和骨肉瘤（OS）中的阳性率分别达78%和65%，显著高于良性病变（p<0.01）。PET-CT显像研究显示，⁶⁸Ga-FAPI-04示踪剂在转移灶的SUV_max值较FDG提高1.8倍。

治疗靶点开发进展

临床前研究表明：

1. FAP-α抗体偶联药物（ADC）在尤文肉瘤PDX模型使肿瘤体积缩小62%

2. 小分子抑制剂PT-630联合阿霉素显著延长小鼠生存期（HR=0.45）

3. CAR-T细胞靶向FAP-α可减少CAFs浸润达70%

挑战与展望

当前存在靶向毒性（如骨髓抑制）和肿瘤异质性等问题。未来需开展FAP-α亚型选择性抑制剂研究，并探索其与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的协同效应。