综述：Warburg效应新见解：甜蜜的诱惑

这篇综述系统阐述了肿瘤代谢重编程的核心特征——Warburg效应（有氧糖酵解），深入解析了糖酵解关键酶（HK2/LDHA/PKM2等）、线粒体功能异常、肿瘤微环境（TME）酸化及致癌信号通路（PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α）的调控机制，并探讨了靶向代谢干预策略的转化潜力，为癌症诊疗提供了新视角。

　　

代谢重编程：肿瘤的Warburg效应

引言

肿瘤细胞通过代谢重编程获得生存优势，其中Warburg效应（即氧充足条件下仍优先选择糖酵解供能）是最早被发现的代谢标志。这一现象由Otto Warburg在1920年代提出，尽管其机制长期存在争议，但¹⁸F-FDG PET成像技术证实了其在多数癌症中的普遍性。

糖酵解关键酶的调控

己糖激酶(HK)：HK2在多种侵袭性肿瘤中高表达，通过与线粒体电压依赖性阴离子通道(VDAC1)结合获取ATP。抑制HK2可诱导ROS积累和细胞凋亡。乳酸脱氢酶(LDHA)催化丙酮酸转化为乳酸，其过表达通过稳定HIF-1α形成正反馈循环。PKM2存在四聚体（高活性）和二聚体（低活性）形式，其核转位可激活糖酵解相关基因。

其他调控节点：

• 磷酸果糖激酶(PFKFB3)通过生成F-2,6-BP激活PFK1

• 丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制PDH，阻断丙酮酸进入三羧酸循环(TCA)

• 烯醇化酶(ENO1)通过PI3K/AKT通路促进肿瘤侵袭

线粒体：功能障碍还是过载？

Warburg最初认为线粒体呼吸链损伤是糖酵解增强的主因，但近年发现：

1. 功能障碍假说：SDH/FH突变导致TCA循环中间体积累，通过HIF-1α激活糖酵解

2. 过载假说：癌细胞中NADH转运系统（如苹果酸-天冬氨酸穿梭）饱和，迫使丙酮酸转为乳酸

肿瘤微环境的塑造

缺氧通过HIF-1α上调GLUT1/3和糖酵解酶；乳酸通过MCT1/4转运形成"乳酸穿梭"，同时酸化微环境促进免疫逃逸。研究发现，缺氧条件下YTHDF1通过m⁶A修饰稳定PKM2 mRNA，增强糖酵解。

致癌信号与代谢串扰

• p53通过TIGAR抑制PFK1，而突变型p53反上调GLUT1/3

• KRAS激活RAF/MEK/ERK通路促进HK2表达

• c-MYC与HIF-1α协同激活LDHA转录

• PTEN缺失导致PI3K/AKT持续激活，增强PFKP介导的糖酵解

靶向干预策略

临床前研究显示多种抑制剂效果显著：

• HK2抑制剂：二甲双胍联合HK2沉默抑制肝癌生长

• LDHA抑制剂：Stiripentol阻断肿瘤细胞-巨噬细胞代谢共生

• PKM2调节剂：芹菜素结合K433位点阻断其核转位

• HIF-1α抑制剂：PX-478逆转免疫抑制微环境

挑战与展望

乳酸化修饰(Kla)等新机制为代谢调控提供全新视角，但多靶点药物联用、代谢异质性克服仍是难点。未来需结合单细胞代谢组学等技术，推动个体化代谢治疗。