综述：局部晚期头颈部鳞状细胞癌新辅助免疫治疗面临的挑战：文献证据回顾

这篇综述深入探讨了肿瘤代谢重编程的核心特征——瓦伯格效应（Warburg effect），系统阐述了糖酵解酶（HK2/LDHA/PKM2等）、线粒体功能、肿瘤微环境（TME）和致癌基因对癌细胞有氧糖酵解的调控机制，并总结了基于PI3K/AKT/mTOR等通路的靶向治疗策略，为癌症早期诊断和新型疗法开发提供了理论依据。

　　

代谢重编程：肿瘤的瓦伯格效应

代谢重编程被视为癌细胞的关键特征。通过能量代谢的重编程，肿瘤细胞能够合理利用大量营养物质维持增殖。在缺氧状态下，癌细胞倾向于通过糖酵解将葡萄糖代谢为乳酸，这种独特的代谢表型被称为瓦伯格效应（Warburg effect）。尽管该效应产生的ATP效率低于氧化磷酸化（OXPHOS），但其快速供能特性满足了癌细胞的高能量需求。

糖酵解酶的调控机制

己糖激酶（HK）：HK2在多种侵袭性肿瘤中高表达，通过与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道蛋白1（VDAC1）结合增强糖酵解活性。乳酸脱氢酶（LDHA）在缺氧条件下促进丙酮酸向乳酸转化，而丙酮酸激酶M2型（PKM2）的核转位可激活糖酵解相关基因转录。磷酸果糖激酶（PFK）的亚型PFKP通过PI3K/AKT轴促进β-连环蛋白（β-catenin）核转位，增强糖酵解流量。

线粒体功能的双重争议

瓦伯格最初提出线粒体功能障碍是糖酵解增强的主因，但近年研究发现癌细胞仍保留功能性线粒体。"呼吸瓶颈"理论则认为糖酵解增强源于线粒体代谢超负荷。例如，三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的线粒体复合物I/III表达降低，而肿瘤干细胞（CSC）却高度依赖OXPHOS，这种代谢异质性提示靶向策略需个体化。

肿瘤微环境的代谢重塑

缺氧诱导因子1α（HIF-1α）在低氧条件下稳定表达，激活GLUT1和PDK1等基因，促进糖酵解并抑制三羧酸循环（TCA）。乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT1/4）形成"乳酸穿梭"，酸性微环境进一步促进免疫逃逸。研究发现，组蛋白赖氨酸乳酸化修饰（Kla）可直接激活c-Myc转录，驱动肿瘤增殖。

靶向干预策略

临床前研究显示：

• mTOR抑制剂Everolimus可逆转吉西他滨耐药

• PFKFB3抑制剂PFK15通过AMPK通路诱导横纹肌肉瘤凋亡

• 天然产物小檗碱（Berberine）通过抑制HIF-1α/PI3K轴降低GLUT1表达

  正在进行II期临床试验的Elraglusib（GSK-3β抑制剂）联合化疗显著延长转移性胰腺癌患者生存期，但可能引起短暂视觉障碍等副作用。

挑战与展望

目前代谢靶向治疗面临肿瘤异质性和毒性反应等挑战。乳酸化修饰等新机制的发现为联合治疗提供了方向，但需加速临床转化。未来需结合多组学分析和代谢成像技术，实现精准的代谢干预策略。