综述：弥合差距：MDM2抑制在克服乳腺癌治疗耐药中的作用

这篇综述系统阐述了MDM2蛋白在乳腺癌中的双重调控机制，涵盖其通过p53依赖/非依赖途径（如PI3K/AKT、TGF-β/Smad）促进治疗耐药、代谢重编程和免疫逃逸的作用。重点分析了MDM2抑制剂（如nutlins、spirooxindoles）在克服CDK4/6i和内分泌治疗耐药中的临床前证据，并指出当前临床试验（如AMG-232、idasanutlin）面临的毒性挑战，为开发靶向治疗策略提供新视角。

　　

摘要

MDM2（鼠双微体2）作为p53肿瘤抑制蛋白的关键调控因子，在乳腺癌中呈现基因扩增或过表达（ER⁺亚型达40%），通过降解p53和激活PI3K/AKT等通路促进治疗耐药。尽管MDM2多态性与乳腺癌风险的关联尚存争议，但其在调控细胞周期、EMT和免疫微环境中的双重作用使其成为极具潜力的治疗靶点。

MDM2结构与调控

MDM2蛋白包含N端p53结合域、酸性域、锌指基序和C端RING结构域，其表达受P1/P2/P3启动子调控。值得注意的是，P1启动子通过PTEN负调控以p53非依赖方式产生MDM2异构体（如MDM2-A/B/C），而P2启动子可被ERα、Sp1等转录因子激活。microRNA（如miR-194）和泛素化修饰进一步精细调控其稳定性。

致癌机制：超越p53的多元角色

除经典p53降解功能外，MDM2通过以下途径驱动恶性转化：

1. 代谢重编程：抑制线粒体复合体I功能，促进糖酵解和乳酸堆积；

2. 免疫逃逸：过表达导致PD-1/PD-L1抑制剂耐药，而MDM2抑制可上调IL-15/MHC II增强免疫应答；

3. EMT进程：通过降解E-钙黏蛋白和激活MMP-9促进转移，BOLERO-2试验中转移灶MDM2突变率显著增加。

乳腺癌治疗耐药中的关键作用

在ER⁺/HER2^-乳腺癌中，MDM2与ERα形成正反馈循环：雌激素激活MDM2转录，而MDM2通过泛素化降解ERβ（抑癌因子）。CDK4/6i耐药机制中，MDM2介导的pRb磷酸化异常导致DREAM复合体失调，而p53野生型患者对MDM2抑制剂（如CGM097）更敏感。

靶向治疗策略与挑战

临床前研究显示三类抑制剂颇具潜力：

• 结合阻断剂：Nutlin-3a通过占据p53结合口袋稳定p53，与帕博西尼联用可逆转耐药；

• 蛋白降解剂：SP-141诱导MDM2自泛素化，对低MDM2表达肿瘤效果显著；

• PROTACs技术：利用MDM2的E3连接酶活性降解BRD4等致癌蛋白。

  但早期临床试验（如AMG-232）中骨髓抑制等毒性限制了应用，未来需联合生物标志物（如p53状态）优化治疗窗。

展望

开发低毒性MDM2变构抑制剂、探索与免疫治疗联用策略，以及基于ctDNA的MDM2扩增动态监测，将是突破当前治疗瓶颈的关键方向。