综述：肿瘤微环境对胃癌免疫治疗耐药性的影响研究进展

这篇综述系统阐述了胃癌（GC）肿瘤微环境（TME）中免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs、TAMs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）、细胞外基质（ECM）及代谢重编程如何协同形成免疫抑制屏障，导致免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药，并探讨了靶向TME组分（如PD-1/PD-L1通路）的联合治疗策略，为克服耐药性提供新思路。

　　

肿瘤微环境：胃癌免疫治疗耐药的关键推手

肿瘤相关巨噬细胞极化与免疫逃逸

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中最丰富的免疫细胞，通过分泌IL-10和TGF-β等细胞因子促进M2型极化。M2型TAMs高表达PD-L1和CD163，直接抑制CD8⁺ T细胞功能，还能招募Tregs形成免疫抑制网络。有趣的是，低氧诱导因子HIF-1α可激活TAMs的精氨酸酶活性，耗竭微环境中的精氨酸，进一步削弱T细胞代谢能力。

癌相关成纤维细胞重塑免疫景观

CAFs通过分泌IL-6和HGF激活JAK/STAT通路，促进肿瘤干细胞特性。其产生的胶原纤维使ECM硬化，形成物理屏障阻碍T细胞浸润。最新研究发现，CAFs外泌体携带的miR-21可通过TLR7/8信号通路诱导巨噬细胞M2极化，形成正反馈循环。

细胞外基质：治疗耐药的隐形守护者

ECM中的透明质酸（HA）与CD44结合后，可激活肿瘤细胞PI3K/Akt生存通路。层粘连蛋白-332通过整合素α6β4信号促进上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤转移潜能。靶向HA合成的PEGPH20药物已在临床试验中显示可改善T细胞浸润。

免疫抑制细胞的协同作战

Tregs通过CTLA-4竞争性结合B7分子，阻断CD28共刺激信号。MDSCs则通过精氨酸酶1（ARG1）和一氧化氮合酶（iNOS）耗竭T细胞必需氨基酸。值得注意的是，神经内分泌细胞分泌的CGRP能直接激活MDSCs的免疫抑制功能，揭示神经系统与免疫系统的串扰。

代谢战场：肿瘤与免疫细胞的营养争夺

胃癌细胞的瓦氏效应导致微环境酸化，抑制T细胞糖酵解。IDO1介导的色氨酸代谢产生犬尿氨酸，激活芳烃受体（AhR）通路诱导T细胞凋亡。最新靶向策略联合PD-1抑制剂与HK2抑制剂，可逆转T细胞代谢抑制。

未来方向：多维度突破耐药瓶颈

1）时空组学技术解析TME动态异质性

2）双特异性抗体同时靶向PD-L1和TGF-β

3）工程化CAFs装载IL-12逆转免疫抑制

4）肠道菌群调控TME免疫表型的探索

这些策略将推动胃癌免疫治疗进入精准化时代。