综述：癌症相关成纤维细胞作为肿瘤微环境重塑的介质

这篇综述系统阐述了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境（TME）重塑中的核心作用，重点探讨了单细胞技术时代下CAFs的异质性、细胞外囊泡（EVs）介导的通讯、代谢重编程及免疫调节功能，并展望了靶向CAFs的抗癌治疗策略。

　　

癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为实体肿瘤中多功能的细胞群体，在肿瘤微环境（TME）重塑中扮演着关键角色。随着单细胞和空间技术的进步，结合小鼠模型和患者样本分析，研究者们正以前所未有的精度揭示CAFs的起源、异质性及其在TME中的功能多样性。当前研究正致力于解析CAFs的组织特异性亚群、标记物及其在促瘤或抑瘤功能中的生物学背景。

CAFs的来源与特征

在组织损伤或肿瘤信号刺激下，静息的成纤维细胞被激活为肌成纤维细胞或CAFs。这些细胞不仅来源于常驻成纤维细胞，还可由脂肪细胞、周细胞、内皮细胞（ECs）、间皮细胞和间充质干细胞（MSCs）转化而来。典型的CAFs标记物包括α平滑肌肌动蛋白（αSMA）、成纤维细胞激活蛋白（FAP）、成纤维细胞特异性蛋白1（FSP1）以及血小板衍生生长因子受体α/β（PDGFRα/β）。激活后的CAFs表现出ECM产生与重塑能力增强、增殖与分泌功能亢进，并能促进血管新生和免疫细胞招募。值得注意的是，CAFs具有显著的塑性，其功能状态谱系既可促进也可抑制肿瘤进展。

单细胞技术时代的CAFs研究

单细胞和空间技术的应用揭示了CAFs的功能状态谱系及其在肿瘤特殊生态系统中的作用。目前鉴定出三大CAFs亚群：肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）负责ECM沉积与重塑，炎症性CAFs（iCAFs）参与免疫调节，以及抗原呈递CAFs（apCAFs）。这些亚群的空间分布与功能分工共同塑造了TME的物理和生物学特性。例如，胰腺导管腺癌（PDAC）中，myCAFs富集于肿瘤核心区，而iCAFs则分布于边缘区域。

细胞外囊泡：CAFs分泌组的新主角

CAFs分泌的细胞外囊泡（EVs）正成为TME细胞间通讯的关键介质。肿瘤细胞来源的EVs可通过miR-155/RB1轴诱导成纤维细胞活化，而CAFs衍生的EVs则通过传递lncRNA、蛋白质和代谢物调控肿瘤细胞的侵袭和免疫逃逸。例如，前列腺癌CAFs分泌的EVs携带的miR-423-5p能激活PAK2/ERK信号通路，促进肿瘤转移。

CAFs代谢与TME调控

代谢重编程是CAFs激活和表型维持的核心机制。研究表明，乳腺癌CAFs通过乙酰辅酶A介导的表观遗传重编程支持胶原产生，而黑色素瘤CAFs则通过ATF4上调应对代谢压力。CAFs的代谢产物（如乳酸、谷氨酰胺和脂质）不仅为肿瘤细胞提供能量，还通过调控pH值和氧化应激影响TME的免疫状态。

CAFs对免疫微环境的调控

特定CAFs亚群与肿瘤免疫抑制密切相关。在肺癌中，SPP1⁺ CAFs通过募集中性粒细胞抑制T细胞功能，而FAP⁺ CAFs则通过CXCL12-CXCR4轴排斥CD8⁺ T细胞。这些机制部分解释了免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的耐药性。

靶向CAFs的癌症治疗策略

早期靶向CAFs的临床尝试（如抑制Sonic hedgehog通路或透明质酸）效果有限。当前策略转向联合治疗，例如FAK抑制剂与RAF-MEK抑制剂的联用可通过降低CAFs分泌的FGF1克服耐药性。此外，靶向CAFs代谢（如LDHA抑制剂）或EVs分泌的疗法也展现出潜力。

未来展望

除上述领域外，CAFs与肿瘤微生物组的相互作用值得关注。瘤内微生物虽生物量低，但能通过代谢药物或促进转移影响治疗效果。空间技术将助力解析CAFs-微生物-免疫细胞的三方互作网络，为精准抗癌提供新思路。