综述：果蝇中静止神经干细胞再激活的信号机制

这篇综述深入探讨了肿瘤微环境(TME)中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的最新研究进展，重点介绍了单细胞技术时代下CAFs的异质性、细胞外囊泡(EVs)的调控作用、代谢重编程机制，及其在免疫调节和靶向治疗中的应用前景。

　　

CAFs在单细胞技术时代的突破性认知
随着单细胞和空间技术的应用，肿瘤微环境(TME)研究揭示了癌症相关成纤维细胞(CAFs)存在三种功能亚群：肌成纤维CAFs（myCAFs，专精ECM重塑）、炎症性CAFs（iCAFs，分泌细胞因子）和抗原呈递CAFs（apCAFs，调节T细胞）。这些亚群通过TGF-β¹、IL-1α等信号通路动态转化，形成独特的肿瘤生态位。单细胞RNA测序在胰腺癌中鉴定出CD105⁺促转移CAFs亚群，而空间转录组技术则发现CAFs的空间分布与免疫排斥区高度重合。

EVs：CAF分泌组的新主角
CAF分泌的细胞外囊泡(EVs)携带miR-21、Wnt4等活性物质，可诱导正常成纤维细胞转化为CAFs。在乳腺癌中，CAF-EVs通过传递lncRNA H19促进肿瘤干细胞特性；而黑色素瘤CAF-EVs则通过MET原癌基因激活促转移通路。有趣的是，CAF-EVs还能递送PD-L1⁺外泌体，直接抑制CD8⁺ T细胞功能。

CAF代谢与TME调控的精密联系
CAFs通过乙酰辅酶A介导的表观遗传重编程和ATF4应激通路，大幅提升胶原合成能力。在缺氧条件下，CAFs呈现独特的"逆向Warburg效应"——通过MCT4转运乳酸滋养癌细胞。最新研究发现，谷氨酰胺酶抑制剂可阻断CAF的αKG依赖表观修饰，使其从促瘤表型转为抑瘤状态。

CAFs塑造免疫抑制微环境的精妙机制
肺肿瘤中FAP⁺SPP1⁺ CAFs通过CXCL12-CXCR4轴招募中性粒细胞形成屏障，而CD74⁺ CAFs则通过MHC-II分子直接抑制T细胞活化。在胰腺癌中，IL-6⁺ CAFs诱导巨噬细胞向M2型极化，这种作用可被JAK1/2抑制剂逆转。单细胞分析显示，免疫治疗耐药患者的肿瘤中富含LIF⁺CAF亚群。

靶向CAFs的联合治疗新策略
FAK抑制剂通过下调CAF分泌的FGF1增强RAF-MEK抑制剂疗效的临床试验取得突破。针对CAF代谢的JAK1/STAT3抑制剂与PD-1联用，在小鼠模型中使肿瘤完全消退。而靶向CAF-EVs的GW4869（外泌体抑制剂）可显著增强CAR-T细胞浸润效率。

未来方向：CAF-微生物组的未知疆域
最新空间分析显示，肿瘤内细菌定植区域与特定CAF亚群存在共定位。具核梭杆菌感染的结直肠癌中，CAFs高表达TLR4/NF-κB通路组分，提示微生物可能通过"CAF-细菌对话"影响治疗响应。

该综述系统梳理了CAFs研究从基础到临床转化的关键节点，为开发下一代靶向TME的精准疗法提供了理论框架。